Введение к работе
Актуальность темы. Нарушение сердечного ритма является самым частым осложнением инфаркта миокарда и самой частой причиной смерти на догоспитальном этапе (Прохорович Е.А. и др., 2002; Руда М.Я., 2006; Hasin Y. et al., 2005). К сожалению, большинство противоаритмических средств небезупречны в отношении, как побочных эффектов, так и эффективности, особенно в условиях ишемии миокарда и реперфузии ( и др., 2003; и др., 2002; Elhendy A. et al., 2002; Flinders D.C. et al., 2000). Потенциально любой из известных противоаритмических препаратов может проявить аритмогенное действие. Результаты большого количества исследований (DAVIT, BASIS, CAST I-II, AVID, CASCADE, CASH, MADS и др.) продемонстрировали повышение риска внезапной и общей смертности на фоне терапии антиаритмиками I, IV классов. Исходя из вышеуказанного, проблема поиска эффективных и безопасных методов лечения нарушений ритма остается актуальной до настоящего времени.
Перспективным направлением предупреждения и коррекции побочных эффектов антиаритмической терапии являются попытки использования цитопротектеров и антиоксидантов, так как их безопасность на данный момент не подвергается сомнению. Кроме того, применение препаратов с метаболической и антиоксидантной активностью при окклюзионных и реперфузионных аритмиях вполне оправдано с патогенетической точки зрения, так как нарушения метаболизма кардиомиоцитов и «кислородный парадокс» - основные механизмы ишемического и реперфузионного повреждения миокарда (Сулимов В.А., 2006; и др., 2001; Carden D.L., Granger D.N., 2000).
В ряде работ было доказано, что многие из антиоксидантов и цитопротектеров способны потенцировать противоаритмическую активность классических ПАС, а некоторые обладают собственной, хотя и не столь выраженной противоаритмической активностью (Балыкова Л.А., 2002, 2003; Галенко-Ярошевский П.А. и др., 1998; Голиков А.П. и др., 2004; , 2005). В последнее время все более широкое применение в различных областях медицины находит пикамилон, обладающий высокой цереброваскулярной и метаболической активностью. Остается открытым вопрос об электрофизиологических эффектах пикамилона и его комбинаций с противоаритмическими средствами (кватернидин, пропранолол) в условиях острой ишемии и реперфузии миокарда. Также неясно влияние антиоксиданта на противоаритмическую активность и гемодинамические эффекты изучаемых антиаритмиков.
Работа выполнялась в рамках программы «Фармакология сердца и сосудов» (10.02.) в соответствии с научной тематикой кафедры фармакологии Мордовского госуниверситета «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номер государственной регистрации 01860049307).
Цель исследования. Изучить возможности профилактики кардиальных побочных эффектов кватернидина и пропранолола путем комбинации с препаратами метаболического типа действия.
Задачи исследования:
-
Оценить влияние некоторых препаратов метаболического типа действия на летальность интактных животных и животных с острым фармакологическим повреждением миокарда при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, пропранолола и нибентана.
-
Изучить влияния пикамилона на электрофизиологические параметры сердца в условиях острой ишемии и реперфузии в эксперименте.
-
Оценить влияние профилактического введения пикамилона на электрофизиологические и гемодинамические эффекты кватернидина при острой ишемии миокарда и реперфузии.
-
Исследовать влияние профилактического введения пикамилона на электрофизиологические и гемодинамические эффекты пропранолола при острой ишемии миокарда и реперфузии.
-
Изучить противоаритмическую активность комбинаций пикамилона с пропранололом и кватернидином на модели острой окклюзии и реперфузии коронарной артерии в эксперименте.
Научная новизна.
В работе впервые проведено комплексное экспериментальное исследование влияния пикамилона на токсичность, основные и побочные кардиальные эффекты кватернидина и пропранолола. Впервые показано, что пикамилон противодействует изменению электрофизиологических параметров сердечной мышцы при острой коронарной окклюзии и реперфузии, приближает их к исходным, оказывая тем самым кардиопротекторное действие. Впервые установлено на модели острых окклюзионных и реперфузионных желудочковых аритмий, что пикамилон не снижает противоаритмическую активность кватернидина и пропранолола. При изучении комбинаций с кватернидином и пропранололом выявлено, что пикамилон в условиях ишемии и реперфузии предотвращает чрезмерное увеличение рефрактерности миокарда желудочков, вызванное антиаритмиками а также не оказывает влияния на хронотропный и дромотропный эффекты пропранолола. Пикамилон улучшает проведение по AV-узлу при острой окклюзии коронарной артерии и после восстановления коронарного кровотока при сочетанном введении с кватернидином. Впервые показано, что пикамилон стабилизирует гемодинамику при ишемии и реперфузии, а также уменьшает кардиодепрессивное и гипотензивное действие пропранолола.
Научно-практическая значимость работы. Результаты проведенных экспериментов доказывают высокую противоаритмическую активность комбинации пикамилона с кватернидином и пропранололом, сочетающуюся с отсутствием отрицательного влияния на электрофизиологические параметры и гемодинамические показатели сердца при острой окклюзии и реперфузии коронарной артерии.
Основные положения выносимые на защиту:
-
Пикамилон снижает летальность интактных животных и животных с острым фармакологическим повреждением миокарда при введении токсических доз новокаинамида, аллапинина, этмозина, лидокаина, кватернидина, пропранолола и нибентана.
-
Введение пикамилона при острой коронарной окклюзии и реперфузии препятствует негативному изменению электрофизиологических параметров сердца.
-
Пикамилон уменьшают негативное влияние кватернидина и пропранолола на электрофизиологические параметры сердечной мышцы и гемодинамику в условиях острой ишемии и реперфузии.
-
Сочетанное применение кватернидина и пропранолола с пикамилоном не сопровождается уменьшением их противоаритмической и противофибрилляторной активности.
Основные сведения об апробации работы.
Материалы, представленные в диссертации докладывались и обсуждались на ежегодных Огаревских чтениях (научных конференциях Мордовского государственного университета) в 2004-2006 годах, на ХI науч- ной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета, на VII международной конференции «Биоантиоксидант» в Москве 25-26 октября 2006 года.
По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 – в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов исследования (главы 3-8), заключения и библиографического указателя. Текст изложен на 166 страницах и документирован 25 таблицами. Список используемой литературы включает 250 источников, в том числе 175 отечественных и 75 иностранных авторов.
