Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности Манешина Ольга Александровна

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - 240 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Манешина Ольга Александровна. Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.25 / Манешина Ольга Александровна; [Место защиты: ГОУВПО "Российский государственный медицинский университет"].- Москва, 2007.- 0 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность проблемы

На протяжении многих десятилетий -адреноблокаторы (БАБ) широко используются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В ряде крупных плацебо-контролируемых исследований было показано, что БАБ способны снижать риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных с артериальной гипертонией (АГ) и с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (Psaty et al.,1997).

Однако приблизительно в 30-60% случаев лечение БАБ в режиме монотерапии не позволяет достичь адекватного снижения артериального давления (АД) у пациентов с АГ (Brown M.J., 2003; B.J.Materson, 1993). И, несмотря на эффективность БАБ в предупреждении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), процент смертности от сердечной недостаточности за последние годы неуклонно растет (L.Colovo, 2004).

Новые формы уже хорошо известных препаратов с контролируемой системой доставки, обеспечивающие оптимальный фармакокинетический профиль лекарственного средства, являются предметом активного изучения современной науки. Новая форма метопролола - селективного блокатора b₁-адренорецепторов уже показала свою эффективность и безопасность в ряде клинических исследований (MERIT-HF Study Group, 1999; The RESOLVD Inverstigators, 2000; S.K.Hildemann, 2002; В.Ю.Мареев, 2005).

В большинстве проведенных клинических исследований с использованием новых форм БАБ преимущества терапевтической эффективности объясняются особенностями фармакокинетического профиля препаратов (G.L.Plosker, 1992; P.Lcker, 1990). В то же время, было показано, что антигипертензивный эффект БАБ не коррелирует с концентрацией препарата в крови (I.Zineh, 2004). Это стало предпосылкой для углубленного изучения роли клеточной -адренорецепции при развитии АГ и ее модификаций на фоне лечения БАБ. Сравнительных исследований, в которых изучалось бы влияние различных лекарственных форм БАБ на параметры клеточной -адренорецепции, в настоящий момент не проводилось, что подчеркивает актуальность темы и обосновывает необходимость ее дальнейшего развития.

Одним их новых направлений современной фармакологии является фармакогенетика, цель которой заключается в изучении роли полиморфных маркеров в эффективности и безопасности проводимой терапии (L.Mancinelli, 2000; A.D.Roses, 2000). В последние годы были выявлены полиморфные маркеры генов -адренорецепторов (-АР), которые способны оказывать влияние на фармакодинамику БАБ. Было показано, что эффективность БАБ ассоциируется с полиморфизмом генов 1-АР (Arg389Gly и Ser49Gly) (M.Borjesson, 2000; S.B.Liggett, 2004). Результаты проведенных исследований на различных популяциях противоречивы, поэтому вопрос о роли полиморфных маркеров в развитии ССЗ и эффективности терапии БАБ у пациентов с АГ и ХСН, остается предметом научных дискуссий. Это создает предпосылки для дальнейшего изучения этого вопроса в рамках мировой фармакогенетики, с учетом особенностей российской популяции пациентов, и определяет его актуальность.

Цель исследования: Оценить антигипертензивную эффективность, состояние и модификацию параметров клеточной -адренорецепции на фоне применения метопролола в форме контролируемого высвобождения (CR/XL) и обычной формы метопролола (IR) у больных с артериальной гипертонией 1-2 степени и изучить влияние полиморфизма генов 1-адренорецепторов на эффективность проводимой терапии метопрололом CR/XL у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Задачи исследования:

Сравнить антигипертензивную эффективность лекарственных форм метопролола CR/XL и IR у больных с АГ 1-2 степени;
Изучить состояние клеточной -адренорецепции на периферических лимфоцитах у нормотензивных добровольцев и у пациентов с АГ 1-2 степени;
Изучить модификацию параметров -адренорецепторов на периферических лимфоцитах у пациентов с АГ 1-2 степени на фоне терапии препаратами метопролола CR/XL и IR;
Провести корреляционный анализ антигипертензивного эффекта, отрицательного хронотропного эффекта и параметров клеточной -адренорецепции и концентрации препаратов в крови на фоне терапии метопрололом CR/XL и метопрололом IR;
Изучить влияние полиморфизма генов 1-АР Arg389Gly и Ser49Gly на динамику клинико-гемодинамических параметров по данным ФК, показателям ЭХО-КГ, толерантности к физической нагрузке и качества жизни у больных с ХСН 2-3 ФК на фоне лечения метопрололом CR/XL;
Изучить влияние полиморфизма гена 1-АР Arg389Gly на снижение ЧСС, достижение целевых доз, частоту развития побочных эффектов на фоне титрования дозы метопролола CR/XL у больных с ХСН 2-3 ФК.

Научная новизна: Впервые в сравнительном аспекте проведено исследование модификации клеточной -адренорецепции на фоне терапии метопрололом в форме немедленного высвобождения (IR) и метопрололом в форме контролируемого высвобождения (CR/XL) у больных с АГ. Впервые установлены различия во влиянии препаратов метопролола CR/XL и IR на параметры -АР в сопоставлении с их клинической эффективностью. Установлено, что на фоне терапии обоими препаратами метопролола наблюдалась достоверная динамика параметров -АР, проявляющаяся в снижении плотности -АР (Bmax) и повышении изопротеренолол-стимулированного уровня цАМФ (ISO). Доказано, что более выраженная «down»-регуляция -АР (снижение Bmax) и менее значимое нарастание изопротеренолол-стимулированного уровня цАМФ (ISO) были характерны для обычной формы метопролола IR.

Впервые в Российской Федерации проведено исследование по изучению влияния полиморфизма гена 1-АР (Arg389Gly) на степень снижения ЧСС у пациентов с ХСН на фоне лечения метопрололом CR/XL. Впервые выявлено, что носительство Arg389 аллеля ассоциируется с большей чувствительностью пациентов к терапии БАБ метопрололом CR/XL по показателю снижения ЧСС, достижению «оптимальной» степени -адреноблокады (снижение ЧСС >13-14%) . Впервые выявлено, что носительство Arg389-аллеля у пациентов с ХСН ассоциируется с большей частотой развития гипотонии и комбинированного показателя «гипотония + брадикардия» на фоне титрования дозы метопролола CR/XL.

Практическое значение: с новых позиций подтверждена сопоставимая антигипертензивная эффективность лекарственных форм метопролола и рассмотрены вопросы безопасности их применения. Показано, что как форма метопролола с контролируемым высвобождением (CR/XL), так и форма метопролола с немедленным высвобождением (IR), достоверно снижают АД, и могут в равной степени использоваться в лечении АГ 1-2 степени.

Предложено использование генотипирования пациентов с ХСН по полиморфным аллелям Arg389 и Gly389 в качестве маркера ответной реакции пациента на терапию БАБ. Обосновано, что при подборе дозы метопролола CR/XL у пациентов с ХСН необходимо ориентироваться в большей степени на достижение оптимального снижения ЧСС, чем на достижение «целевой» дозы метопролола (в связи с генетически-детерминированной чувствительностью -АР). На основании полученных результатов выработаны рекомендации по изменению «целевой» дозы метопролола CR/XL до 120-150 мг/сутки при выявлении носительства Arg-аллеля.

Внедрение в практику: результаты настоящего исследования используются в работе терапевтических отделений 6 ГКБ г.Москвы, в научной и учебной работе кафедры клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакокинетики ФУВ РГМУ.

Апробация работы: результаты исследования доложены и обсуждены: на II всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва), 1-2 марта 2006 г.; на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва), 3-7 апреля 2006 г.; на XVI Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Мадрид), 12-15 июня 2006 г.; на научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону), 19-20 сентября 2006 г. Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакокинетики ФУВ РГМУ и сотрудников 6 ГКБ г. Москвы 27 июня 2006 года. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на ____ страницах машинописи, иллюстрирована ___ рисунками, содержит ___ таблиц, состоит из введения, 3 основных глав, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит ___ отечественных и ____ зарубежных источника.