Введение к работе
Актуальность темы
Сердечнососудистые события, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть и нарушение мозгового кровообращения, являются ведущей причиной заболеваемости, инвалидности и смертности в РФ и во всем мире. Связь сердечнососудистых событий с уровнем общего холестерина и холестерина ЛПНП хорошо известна и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Для фармакотерапии гиперхолестеринемии, а также для снижения вероятности сердечнососудистых осложнений у лиц с повышенным риском (ИБС, сахарный диабет, заболевания периферических артерий и проч.) чаще всего применяются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - статины. Влияние статинов на общую и сердечнососудистую смертность доказано во многих крупномасштабных клинических испытаниях: WOSCOPS, PROSPER, CARE, LIPID, 4S, HPS, ASCOT, CARDS, PROVE IT, TNT, JUPITER. Аторвастатин, обладая самой обширной доказательной базой среди статинов (исследования ASCOT, CARDS, PROVE IT, TNT), является наиболее часто назначаемым лекарственным средством в мире.
Клинические исследования и медицинский опыт применения аторвастатина показывают высокую эффективность и хорошую переносимость этого препарата. Однако известно, что снижение уровня холестерина в ответ на лечение носит индивидуальный характер, а у некоторых пациентов аторвастатин, как и другие статины, может вызывать нежелательные лекарственные реакции, в т.ч. тяжелые - гепатит, рабдомиолиз. К настоящему времени не существует клинических или лабораторных предикторов ответа на терапию аторвастатином, однако известно, что изменения метаболизма препарата могут изменять ответ на лечение как в сторону снижения эффективности, так и в сторону повышения токсичности. Так, хорошо известна судьба препарата церивастатина, который был запрещен FDA в 2002 году из-за повышенного риска развития рабдомиолиза, связанного с фармакокинетическим лекарственным взаимодействием. В этой связи особый интерес вызывает возможность обнаружения генетических факторов,
предрасполагающих пациента к неэффективности или небезопасности лечения.
Аторвастатин, обладающий кислотными свойствами, полностью всасывается при пероральном приеме, однако биодоступность составляет 14% из-за интенсивного метаболизма в печени. Объем распределения аторвастатина 381 л. Связь с белками плазмы превышает 98%. Аторвастатин, будучи изначально активным соединением, попадает в гепатоциты из крови портальной вены с помощью транспортера ОАТР-С (ОАТР-1В1), в печени активно метаболизируется под действием CYP3A4 и CYP3A5 с образованием лактонового метаболита и п-гидроксиаторвастатина. Часть аторвастатина и его метаболитов подвергается глюкуронированию UGT1A1 и UGT1A2. Функция гликопротеина Р заключается в выведении аторвастатина из энтероцитов в просвет кишечника и из гепатоцитов в желчь.
Доказано, что носительство определенных аллельных вариантов гена ОАТР-С, кодирующего полипептид С, транспортирующего органические анионы (ОАТР-С или SLC01B1), приводит к его сниженной активности, что проявляется увеличением периода полувыведения, AUC и снижением клиренса ряда статинов (питавастатина, правастатина, розувастатина), перорального гипогликемического ЛС репаглинида, а также нового гиполипидемического ЛС эзетимиба и его глюкуронида (активный метаболит).
Было показано, что полиморфизм гена, кодирующего гликопротеин Р, влияет на эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией [Fiegenbaum, da Silveira, Van der Sand, Van der Sand, Ferreira, Pires Hutz, 2005]. Данные некоторых работ подтверждают влияние полиморфизмов гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р, и гена SLC01B1, кодирующего транспортер органических анионов ОАТР-С, на эффективность и безопасность аторвастатина [Kajinami, Brousseau, Ordovas, Schaefer, 2004; Nishizato, Ieiri, Suzuki, Kimura, Kawabata, Hirota, Takane, Irie, Kusuhara, Urasaki, Urae, Higuchi, Otsubo, Sugiyama, 2003; Zineh, Langaee, Wessel, Arant, Schofeld, 2006]. В других исследованиях эта связь не подтверждается [Rodrigues, Rebecchi, Bertolami, Faludi, Hirata, Hirata, 2005].
Цель исследования
Изучить фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ типов в зависимости от носительства аллельных вариантов генов гликопротеина Р и транспортера органических анионов С.
Задачи исследования
1. Сопоставить частоты генотипов по полиморфным маркерам
Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1 у больных с
гиперлипидемиями ПА и ПБ типа и здоровых лиц.
Изучить фармакокинетику аторвастатина при его одноразовом применении у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ типов в зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.
Изучить динамику уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ в зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.
Изучить динамику уровней ACT, АЛТ, ЛДГ и КФК на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев у больных с гиперлипидемиями ПА и ПБ типов от носительства генотипов по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и С3435Т гена MDR1.
Научная новизна
Впервые изучено влияние полиморфизмов генов, кодирующих гликопротеин Р и транспортер органических анионов С, на эффективность и безопасность аторвастатина у пациентов с гиперлипидемией II типа.
Практическая значимость
Разработаны критерии отбора пациентов для проведения фармакогенетических исследований системы биотрансформации:
фармакогенетическое исследование ОАТР-С рекомендовано использовать для персонализированного подхода к выбору статинов у больных с гиперлипидемией ПА и ПБ типов.
Внедрение в практику
Отбор пациентов для проведения фармакогенетических исследований ОАТР-С внедрен в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Положения, выносимые на защиту
1. Генотипы по полиморфным маркерам Т521С гена ОАТР-С и
С3435Т гена MDR1 не ассоциированы с развитием гиперлипидемии
ПА и ПБ типов.
Носительство генотипов по полиморфному маркеру Т521С гена ОАТР-С влияет на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемии ПА и ПБ типов.
Носительство генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику аторвастатина у больных с гиперлипидемии ПА и ПБ типов.
Апробация работы
Основные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (06 апреля 2009 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Публикации по работе
По результатам выполнения исследований опубликовано 7 печатных работ.
Структура и объем диссертации
![Клинико-фармакологическое исследование влияния триметазидина замедленного высвобождения (Предуктала МВ) на показатели выраженности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4401/198124.png "Клинико-фармакологическое исследование влияния триметазидина замедленного высвобождения (Предуктала МВ) на показатели выраженности хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Смолина Елена Ростиславовна")
