Введение к работе
Актуальность mem
В настоящее время антибактериальная терапия занимает важное место в лечении гнойно-воспалительных заболеваний, причем увеличение резистентности возбудителей к антибиотикам заставляет использовать даже те антибактериальные препараты, которые обладают нефротоксич-ностью. Такими препаратами являются антибиотики-аминогликозиды. Как правило, в урологической клинике их предпочитают назначать в комбинации с бета-лактамными антибиотиками. Комбинированная антибактериальная терапия позволяет снизить дозировки используемых препаратов вследствие явлений синергизма, в результате чего происходит уменьшение их нефротоксичности, позволяет предотвратить появление резистентности патогенной бактериальной флоры, расширить спектр антимикробной терапии на основе данных о синергизме In vitro; обеспечить, в конечном счете, более быстрое подавление размножения патогенных микроорганизмов у больного.
Комбинированное применение лекарственных препаратов претерпевает значительное изменение при хронической почечной недостаточности (ХПН). При почечной недостаточности изменяется не только выведение лекарственных средств с мочой, но фармакокинетика препаратов нарушается в связи с замедлением абсорбции в кишечнике (Fabre J., Balant L., 1976), нарушением связывания с альбуминами плазмы (Bachman К. et al.. 1980), изменением трансформации препаратов в печени (Кудрин А.Н.. 1980), увеличением объема распределения из-за гипергидратации (Letterl G. et al.. 1971). а также накоплением целого ряда эндогенных и экзогенных продуктов метаболизма.
Известно, что комбинация аминогликозидных и бета-лактамных антибиотиков с одной стороны, обеспечивает усиление химиотерапевтичес-кого эффекта (NeuH.C, FuK.P.. 1978; GlewR.H., PavukR.A., 1983; Bayer A.S. et al, 1985). а с другой стороны, при определенных условиях, может происходить химическая инактивация антибиотиков с образованием микробиологически неактивного продукта реакции (Pickering L.К., Gearhart Р.. 1979; Bryant R.E. etal.. 1992; Ichimora F. et al.. 1982). Неизвестно, каким образом при почечной недостаточности происходит реакция аминогликозидной инактивации при различном состоянии рН мочи больных ХПН. как взаимодействуют аминог-ликозидные и бета-лактамные антибиотики в крови больных ХПН. Особенности реакции аминогликозидной инактивации в моче и крови больных ХПН имеют важное значение для прогнозирования эффективности лечения комбинацией препаратов группы бета-лактамов с аминогликозидами раз-
личных уронефрологических заболеваний.
При совместном назначении аминогликозидов с бета-лактам больным с ненарушенной функцией почек (без ХПН) реакция аминогли зидной инактивации не является клинически значимой. У больных с X в зависимости от тяжести заболевания, период полувыведения лека твенных препаратов удлиняется в 10-30 раз. В этой ситуации реакц взаимодействия между бета-лактамами и аминогликозидами нельзя п небречь, т.к. вследствие этого при комбинированном их введении, сравнению с монотерапией, изменяются фармакокинетические параме препаратов. Несмотря на то, что многие авторы проводили изуче взаимодействия In vitro аминогликозидных и цефалоспориновых антиб тиков (Tell S.M. et al.. 1982; Glamarellou H. et al., 19 Waltersplol Y.N. et al.. 1991). очень мало исследований этих анти отиков было проведено непосредственно на больных с ХПН (Aronoff G et al.. 1990). В настоящее время в урологической клинике наибо широко применяется аминогликозид широкого спектра действия, с от сительно низкой по сравнению с другими антибиотиками этого ряда т сичностью - тобрамицин (Reiner R.. 1982; Навашин СМ., Фомина И. 1982). Неизвестно, каким образом происходит взаимодействие тобра цина с цефотаксимом в организме больных с ХПН.
В связи с этим, актуальным является изучение особенностей вз модействия антибиотиков группы бета-лактамов с антибиотиками гру аминогликозидов в различных условиях и модельных системах In vit а также в организме больных с ХПН In vivo. Цель работы
Оптимизировать комбинированное использование аминогликозидны бета-лактамных антибиотиков на основе их специфического химическ взаимодействия в различных условиях и жидкостях организма. Задачи работы
-
Исследовать характер взаимодействия карбенициллина с амин ликозидами в условиях модельной системы содержащей гидроксид аммо
-
Изучить особенности взаимодействия между наиболее ча употребляемыми у уронефрологических больных лекарственными средст ми группы аминогликозидов (амикацин, тобрамицин. гентамицин. кана цин) и бета-лактамов подгруппы-пенициллинов - карбенициллино подгруппы-цефалоспоринов - цефотаксимом в буферных растворах, пла донорской крови и плазме крови больных с ХПН. моче больных с ХПН.
-
Изучить фармакокинетику тобрамицина при совместном приме нии с цефотаксимом у больных с ХПН.
4. Разработать схему применения и критерии оптимального режима дозирования при комбинированном применении аминогликозидов с бе-та-лактамами у больных с ХПН.
Научная новизна
На примере антибиотиков группы аминогликозидов и антибиотиков группы бета-лактамов впервые изучено их взаимодействие в плазме крови и в моче больных с ХПН при различных значениях рН.
Впервые показано, что при комбинированной терапии больных с ХПН тобрамицином с цефотаксимом происходит изменение фармакокинетических параметров тобрамицина.
Установлены критерии оптимального дозирования комбинации тобрамицина с цефотаксимом.
Пуактическая значимость состоит во внедрении в клиническую практику рекомендаций по использованию параметров индивидуальной фармакокинетики, позволяющих оптимизировать схему совместного дозирования аминогликозидных и бета-лактамных антибиотиков при ХПН. Научные положения, выносимые на защит
-
Реакция аминогликозидной инактивации между антибиотиками группы бета-лактамов(пенициллины, ' цефалоспорины) и антибиотиками группы аминогликозидов в различных условиях и жидкостях организма.
-
Реакция разложения карбенициллина с образованием амида сс-карбоксипенициллоиновой кислоты в модельной системе раствора гид-роксида аммония.
-
Влияние реакции аминогликозидной инактивации в организме больных с хронической почечной недостаточностью на изменение фармакокинетических параметров тобрамицина при совместном назначении его с цефотаксимом. по сравнению с монотерапией этим препаратом.
Внедрение Результаты работы внедрены в практическую деятельность 47-ой городской клинической больницы г.Москвы.
Апуобаипя работы Материалы работы доложены на:
-
Всесоюзном семинаре, посвященном 90-летию со дня рождения основателя науки об антибиотиках в СССР З.В.Ермольевой, Москва, 1988 г.
-
2-ой конференции нефрологов Северо-Запада РСФСР, Новгород, 1991 г.
-
4-ой Всероссийской научной конференции "Фармакология водно-солевого обмена". Чебоксары, 1993 г.
--4-Пибликапш По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Связь с планом научных работ Диссертационная работа является фрагментом темы 40.01 Научнс Совета по уронефрологии АМН РФ и выполнена в соответствии с плаї: научных работ НИИ урологии МЗ РФ, номер государственной регистра! 01.89.0082757.
Объем, и структура duccevmauwx Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста. Состоит из введения. 3-х глав, заключения, выводов, практических р комендаций и списка литературы. Работа содержит 19 рисунков, 11 тг лиц. Указатель литературы включает 11 отечественных и 110 иностра ных авторов.
