Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время, несмотря на значительные успехи медицины, сердечно-сосудистая патология продолжает занимать одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения. К числу самых распространенных заболеваний сердечнососудистой системы относится артериальная гипертензия (АГ); ее частота составляет около 33,3 % [Б.И.Шулутко, Ю.Л.Перов, I993J.
Для лечения АГ предложено множество лекарственных препаратов, из которых наиболее широко применяемыми и эффективными являются бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция [Н.А.Андреев, B.C. Моисеев, 1995: В.И.Метелица, 1987; J.Cohen, 1989; N.Kaplan, 1989; M.Weinberger, 1989]. К сожалению, препараты этих фармакологических групп не лишены недостатков, особенно при длительном применении, обусловленных их влиянием на высшие интегративные функции мозга.
Клиницистами были предприняты попытки установить влияние бета-адреноблокаторов к антагонистов кальция на ЦНС: память, эмоции, мотивации. Однако, и клинические, и экспериментальные работы по изучению этой проблемы немногочисленны и противоречивы р.Б. Ару-шанян, Э.В.Бенер, I994J. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует для лечения АГ препараты, не влияющие на настроение и душевное состояние больного (Технический доклад ВОЗ, 1986]. Поэтому исследования, направленные на изучение фармакологических средств-корректоров психоэмоциональной сферы при АГ являются актуальными. Также противоречивы сведения о психическом статусе и качестве жизни больных АГ, их индивидуальном и социальном поведении. Этот вопрос очень важен, особенно в настоящее время, так как больные продолжают осуществлять свои профессиональные обязанности, выполнять определенную социальную роль, испытывать стрессы, переносить различные неблагоприятные факторы внешней среды. Психоэмоциональные и физические перегрузки способствуют прогрессированню АГ, а это, в свою очередь, требует повышения доз антигипертензивных препаратов, что еще больше снижает качество жизни больных. По некоторым данным оно сравнимо с таковым у больных, перенесших инфаркт миокарда [Т.А.Айвазян, В.П.Зайцев, 1989].
Несмотря на широкий выбор антигипертензивных средств, эффективность медикаментозной терапии составляет всего 40,9 %, а по другим сведениям даже 10 % [R.Farinelli, 1990; R.Gorlin, 1991]. Столь низкие показатели адекватности лечения АГ в немалой степени связаны с побочными, в том числе и психотропными эффектами препаратов.
Важность и необходимость психотропной терапии подчеркивают многие авторы в связи с постоянным психологическим давлением на
больного самого наличия хронического заболевания [D.Jennings, M.Netsky, 1991]. Для коррекции психоэмоциональных расстройств в этих ситуациях рекомендуются транквилизаторы, нейролептики, антидепрессанты, ноотропные средства [В.А.Райский, 1988]. Они позволяют повысить психологическую толерантность, уменьшить слмпато-адрена-ловую активность и реакции сердечно-сосудистой системы [В.С.Волков, А.Е.Цикулин, 1989].
Однако до сих пор нет четких показаний к назначению того или иного психотропного препарата при АГ, не разработаны дозы и режим их применения, а также критерии адекватности лечения. В настоящее время проводится лишь симптоматическая терапия нарушений психических функций у больных АГ. Не определены общие подходы к фармакологической коррекции психотропных эффектов антигипер-тензивных средств.
В связи с этим, представляется актуальным и перспективным использование психотропных препаратов для фармакологической коррекции нежелательного воздействия на высшие интегративные функции головного мозга различных антигипертензнвных средств. Это позволит 'существенно повысить уровень медицинской помощи и качество жизни больных АГ, не отказываясь от известных и хорошо зарекомендовавших себя гипотензивных препаратов, а также создавать новые фармакологические средства с учетом их влияния на состояние ЦНС.
Цель и задачи исследования. Целью работы является теоретическое обоснование целесообразности использования новых ноотропных препаратов для фармакологической коррекции интеллектуально-мнести-ческих расстройств при экспериментальной фармакотерапии артериальной гппертензии бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция.
Для достижения указанной выше цели необходимо решить следующие задачи:
1. Изучить влияние высокого уровня АД при экспериментальной вазоренальной АГ на поведение и память крыс;
-
Изучить психотропную активность бета-адреноблокатора пропранолола и антагониста кальция верапамила у нормотензивных крыс и животных с экспериментальной АГ;
-
Изучить влияние возрастного фактора на высшие интегративные функции головного мозга, а также психотропные эффекты пропранолола и верапамила у гипертензивных крыс в возрастном аспекте;
-
Разработать пути фармакологической коррекции ннтеллектуально-мнестических расстройств у животных с АГ на фоне ее экспериментальной фармакотерапии;
-
Изучить влияние пропранолола, верапамила и ноотропных средств на показатели кардиогемодинамики при раздельном и сочетанном применении.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование психотропної! активности бета-адреноблокатора пропранолола ' антагониста кальция верапамила. установлена их способность нарушай высшие интегративные процессы в ЦНС при экспериментальной вазореналыюй АГ. Также впервые определено, что повышенный уровень АД вызывает поведенческие расстройства у крыс с А Г. Впервые выявлены различия во влиянии пропранолола и верапамила на поведение и память "молодых" и "старых" гипертензивных животных. Впервые нами была предпринята попытка фармакологической коррекции нежелательных психотропных эффектов пропранолола и верапамила с помощью аналогов возбуждающих аминокислот (ВАК), обладающих ноотропной активностью, а также изучены их кардиоваскулярные свойства. Впервые предложена оригинальная методика оценки зоо-соииального поведения крыс в свободных условиях, позволяющая наиболее полно и всесторонне изучить эмоционально-мотивационнчю сферу.
Научно-практическая значимость работы. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии и утверждена на заседании Ученого Совета ВМА (протокол N 4 от 8.! 2.93 г.).
В ходе работы доказана способность бета-адреноблокатора пропранолола и антагониста кальция верапамила отрицательно влиять на поведение и память как "молодых", так и "старых" гипертензивных крыс. Установлено, что наличие АГ также негативным образом сказывается на высших интегративных функциях мозга.
Разработан один из возможных путей фармакологической коррекции побочных психотропных эффектов бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция с помощью новых структурных аналогов ВАК, проявивших ноотропные свойства. Показано, что эти вещества практически не влияют на системную кардиогемодинамику, а, следовательно, вполне могут применяться в качестве корректоров поведенческих и мнестически.х расстройств при АГ.
Эти данные позволили обосновать необходимость дальнейшего синтеза и поиска новых биологически активных соединений, сочетающих антигипертензнвные и ноотропные свойства, в ряду ВАК. Учитывая возможность дальнейшего применения таких веществ в клинике, считаем необходимым внести дополнение в "Методические рекомендации по экспериментальному (фармакологическому) изучению новых соединений, предлагаемых для клинических испытаний в качестве антигипер-тензивных средств" об обязательности исследования влияния вновь создаваемых сердечно-сосудистых препаратов на психологический статус и качество жизни больных, что согласуется с требованиями ВОЗ.
Реализация результатов исследования. Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и слушателями ФУВ на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной герапии, а также фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградской медицинской академии. Получено удостоверение на рационализаторское предложение по методике оценки зоосоциального поведения крыс в свободных условиях. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, 8 работ принято к печати.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и
обсуждались на XII1 конференции молодых ученых "Актуальные во
просы теоретической, экспериментальной и клинической медицины"
(Волгоград. 1993); Международной конференции "Современные методы
биологической терапии психических заболеваний" (Москва, 1994); 49-й
научной сессии "Актуальные вопросы медицины" (Волгоград, 1994);
Российской конференции "Пикамилон в современной неврологической и
психиатрической практике" (Москва. 1994); Региональной конференции
"Ненронауки и нейропсихофармакология Востока и Запада в открытии
Нвропейской декады по изучению мозга" (Вена - Прага. 1995); Конферен
ции молодых физиологов и биохимиков России "Биохимические и
биофизические механизмы физиологических функций" (Санкт-Петер
бург. 1995); I Сьезде Российского научного общества фармакологов
"Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных
средств" (Волгоград, 1995); Межвузовской научно-практической конфе
ренции студентов и молодых ученых Волгоградской области (Волгоград,
і995); Всероссийской научной конференции "Современные аспекты
артериальных пшертензий" (Санкт-Петербург. 1995). Л/Гр
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на "У-*9. страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 65 отечественных и 187 зарубежных источников, а также приложение. Диссертация иллюстрирована 30 рисунками и 5 таблицами.
