Введение к работе
Актуальность проблемы.Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения в виде различных нарушений ритма и сердечной недостаточности являются одной из главных причин инвалидизации и смертности населения. В связи с этим разработка средств фармакологической защиты ишемизированного миокарда является весьма актуальной проблемой. Решение этой задачи встречает на своем пути значительные трудности, которые связаны как с недостаточностью наших знаний о патогенезе ИБС, так и с разнообразием форм болезни, ее волнообразным течением, индивидуальной вариабильностью отдельных патогенетических факторов (состояния коронарного кровообращения, морфологических изменений венечных сосудов и миокарда и др.).
В настоящее время клиника располагает значительным количеством самых разнообразных по механизму действия фармакологических средств, нашедших применение при лечении больных ИБС. Все они могут быть распределены по трем большим группам: 1.вещества, увеличивающие кровоснабжение ишемизированного миокарда; 2.препараты, снижающие потребность сердца в кислороде; 3.вещества, стабилизирующие клеточные мембраны и тем самым замедляющие переход обратимых ишемических повреждений сердечной мышцы в необратимые (Г. Г. Чичканов, 1994). Однако такое деление является очень условным, так как препараты могут обладать смешаным механизмом действия.
В течение длительного времени вплоть до 80-ых годов основное внимание исследователей было сконцентрировано на поиске и изучении коронарорасширяющих веществ, увеличивающих коронарный кровоток (Н.В.Каверина и соавт., 1980; Г.Г.Чичканов, 1982). Однако оказалось, что даже многократное увеличение общего венечного кровотока не защищает ишемизированный миокард. Более того было показано, что при определенных условиях коронародилятаторы могут вызывать синдром "коронарного обкрадывания" и ухудшать кровоснабжение и функциональное состояния сердечной мышцы в очаге ишемии (Н.В.Каверина и соавт., 1980; Г.Г.Чичканов, 1982; Takenaka et al., 1975; Lacroix et al., 1978).
Препараты, противоишемическое действие которых связано в основном с мембранностабилизирующим эффектом (антиоксиданты и некоторые антиаритмики 1 класса по классификации Vaughan Williams), используются в клинике ИБС лишь в комбинированной терапии, так как по собственному противоишемическому действию они значительно уступают известным антиангинальным препаратам.
Вот почему особенно в последние годы внимание исследователей
- 2 -привлекают в основном вещества, снижающие потребность сердца в кислороде. К ним относится большинство препаратов, которые в настоящее время применяются в клинике для защиты ишемизированого миокарда: нитраты, р-адреноблокаторы, антагонисты кальция. Их объединяет одно общее свойство - снижать потребность сердечной мышцы в кислороде. При этом в основе такого действия лежат различные механизмы. Например, препараты группы нитроглицерина в значительной мере снижают преднагрузку за счет депонирования крови в венозной системе, з-адреноблокаторы, снимая симпатические влияния на сердце, уменьшают частоту сердечных сокращений и угнетают сократительную функцию сердца. Антагонисты кальция, снижая системное артериальное давление, существенно снижают постнагрузку. При этом под влиянием препаратов уменьшается сократимость сердечной мышцы. Важную роль может играть брадикардия, которая свойственна препаратам группы верапамила и дилтиазема.
В последние годы внимание исследователей привлекают специфические брадикардические средства, которые значительно уменьшают частоту сердечных сокращений и, в отличие от д-адреноблокаторов и антагонистов кальция, не оказывают существенного влияния на другие показатели деятельности сердца и гемодинамики (сократимость сердечной мышцы, артериальное давление) (Г.Г.Чичканов, 1994).
Повышенный интерес проявляется и к антигшоксантам, для которых характерно вмешательство в энергетический метаболизм ишемизи-рованного миокарда и повышение эффективности его работы в условиях недостатка кислорода (Л.Д.Лукьянова, 1991; П.А.Галенко-Ярошевский и соавт., 1995).
Нитраты и в-адреноблокаторы являются старыми и довольно хорошо изученными группами препаратов, в то же время механизмы проти-воишемического действия антагонистов кальция, антигипоксантов и особенно специфических брадикардических средств вплоть до настоящего времени во многом остаются еще спорными и недостаточно изученными. Поиску и изучению спектра и механизмов противоишемическо-го действия именно такого рода средств и посвящено настоящее исследование. Оно выполнялось в рамках Государственной научно-технической программы 07 "Национальные приоритеты в здравоохранении и медицине", направление исследований 7-07 "Поиск и создание новых антиангинальных средств брадикардичиеского типа действия", Государственной научно-технической программы "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза", направление исследований 02 "Изыскание новых лекарственных средств на основе рецепторних механизмов их действия", а также плановой
темы НИР Института фармакологии, N Гос. регистрации 01860004523. Цель и основные задачи. Целью настоящего исследования явилось:
-
Изучение спектра и роли различных факторов в механизме противоишемического действия нескольких групп фармакологических средств, уменьшающих потребность миокарда в кислороде: антагонистов кальция, специфических брадикардических препаратов, антигипок-сантов.
-
Поиск новых специфических брадикардических средств, представляющих интерес для клинической практики.
Были поставлены следующие задачи:
-
Изучить в сранительном аспекте на различных моделях острой ишемии сердечной мышцы противоишемические свойства представителей трех основных групп антагонистов кальция: из производных фенилал-киламинов - верапамила, бензтиазепинов - дилтиазема, дигидропири-динов - нимодилина.
-
Исследовать влияние названных антагонистов кальция при их длительном многодневном введении в условиях экспериментального инфаркта миокарда на гемодинамику, деятельность и морфологию сердечной мышцы.
-
Оценить роль коллатерального коронарного кровообращения в механизме защитного действия антагонистов кальция на ишемизирован-ный миокард (в условиях острой постоянной окклюзии коронарной артерии) .
-
Исследовать роль системы синтеза простациклина в механизме коронарораспшряющего действия этих препаратов.
-
В ряду производных 2-меркалтобензимидазола провести поик веществ, относящихся к специфическим брадикардическим средствам, т.е. вызывающих уменьшение частоты сердечных сокращений за счет воздействия непосредственно на клетки синусного узла и практически не влияющих на другие показатели гемодинамики и деятельности сердца. Выявить зависимость структура-действие в указанном ряду соединений.
-
Изучить противоишемические свойства отобранных соединений на различных моделях острой недостаточности коронарного кровообращения. Исследовать некоторые механизмы, лежащие в основе защитного влияния этих веществ на ишемизированный миокард.
-
На различных моделях нарушений ритма сердца оценить антиаритмическую и противофибрилляторную активность вышеуказанных веществ.
-
Исследовать в сравнительном аспекте действие ряда антиги-поксантов различной химической структуры на функциональное состоя-
- 4 -ниє очага острой ишемии миокарда и развитие шемического повреждения.
9. Изучить наличие параллелизма между антигипоксическим и
противоишемическим действием препаратов.
10. Оценить роль коллатерального коронарного кровообращения в
противоишемическом действии антигипоксантов.
Научная новизна работы.
Получены новые данные, свидетельствующие о том, что противои-шемическое действие изучаемых антагонистов кальция при острой постоянной окклюзии венечного сосуда не связано с их влиянием на коллатеральное коронарное кровообращение.
Показано, что в механизме коронарорасширяющего действия антагонистов кальция важную роль играет система синтеза простациклина.
Впервые установлено, что в условиях развившегося инфаркта миокарда при длительном введении антагонистов кальция нормализуется реакция сократительной функции сердца на нагрузку объемом и ускоряются репаративные процессы. В тоже время верапамил и дилтиазем, в отличие от нимодшшна," не улучшают выживаемость животных с инфарктом миокарда.
Впервые показано, что антагонист кальция с преимущественным действием на мозговые сосуды - нимодипин, обладает выраженным защитным действием на ишемизированный миокард.
Впервые в ряду производных 2-меркаптобензимидазола найдены соединения под шифрами СМ-251, СМ-266, Сіл-345, обладающие "специфическим брадйкардическим действием". Указанные вещества уменьшают частоту сокращений сердца, практически не влияя на другие показатели гемодинамики и деятельности сердечной мышцы. Отрицательный хронотропный эффект найденных соединений связан с их непосредственным воздействием на пейсмекерные клетки синусного узла, в которых они уменьшают скорость медленной диастолической деполяризации. Впервые выявлена зависимость структура - действие для веществ изучаемого ряда: установлено, что брадикардический эффект зависит от наличия в молекуле третичного атома азота, связанного с двумя алкильными радикалами.
На различных моделях острой недостаточности коронарного кровообращения впервые показано, чтс выявленные производные Е-меркап-тобензимидазола оказывают выраженное противоишемическое действие: соединения улучшают функциональное состояние очага ишемии, поддерживают насосную и сократительную функции ишемизированного сердца.
Впервые установлено, что найденные вещества обладают выраженными антиаритмическим и противсфибрилляторным эффектами. Они пре-
дотвращают возникновение аритмий на аконитиновой, адреналиновой и хлоридкальциевой моделях нарушений ритма сердца, уменьшают количество фибрилляций желудочков во время окклюзии коронарной артерии у крыс, снижают процент эктопических сокращений на модели по Harris у бодрствующих собак.
Впервые показано, что антигипоксанты производные ГАМК - натрия оксибутират, литияоксибутират и пирацетам, в отличие пиридок-синил-глиоксилата (глио-6) и производного 2-меркаптопиримидина (САША-207), улучшая функциональное состояние очага ишемии миокарда, замедляют развитие ишемического повреждения и улучшают показатели гемодинамики и деятельности сердца во время окклюзии и последующей реперфузии коронарной артерии. При атом антигипоксанты -производные ГАМК стабилизируют сократительную и насосную функции сердца как за счет стимуляции компенсаторных процесов в условно- интактных зонах ишемизированной мышцы, так и в результате улучшения энергетического баланса в самом очаге ишемии. Глио-6 и соединение САША-207 в этом случае поддерживают гемодинамику и деятельность сердца в основном только за счет усиления компенсаторных процессов в условно-иктактном миокарде шемизированного сердца. Впервые установлено, что параллелизм между антигипоксическим и противошдемическим действием отсутствует.
Установлено, что в противошлемическоы действии антигипсксач-тов главную роль играет увеличение под их влиянием коллатерального коронарного кровообращения.
Научно-практическая ценность. Полученные данные о противоише-мическом и антиаритмическом действии соединения СМ-266 составили часть материалов, на которые выдан патент Российской Федерации (патент РФ N2027709, приоретет от 28 июня 1991 г.).
Результаты изучения ряда производных 2-меркаптобензимидазола (в том числе соединения СМ-345) вошли в состав материалов, на основании которых оформлены и представлены заявки на получение патента Российской Федерации (заявка на патент РФ N95106120, приоретет от 18.04.95)и международного патента (заявка PCT/RU 95/00085, опубл 21.12.95) .
Выявленная зависимость структура - действие в ряду 2-меркаптобензимидазола дает возможность проводить направленный синтез новых эффективных веществ, обладающих брадикардическим действием и проявляющих противоишемическую и антиаритмическую активность.
Полученные экспериментальные данные о противоишемическом действии антагониста кальция нимодипина, позволяют его рекомендовать для использования у больных с ИВС, особенно в случае ее соче-
- о -тания с нарушением мозгового кровообращения.
Полученные данные о сдобности натрия оксибутирата и пнрацета-ма улучшать функциональное состояние очага ишемии миокарда, стабилизировать гемодинамику и сократительную функцию сердечной мышцы в условиях различных моделей недостаточности коронарного кровообращения составили часть материала, который был передан в Фармакологический комитет Ш СССР с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний препаратов у болных с острым инфарктом миокарда. Натрия оксибутират успешно прошел 2 фазы клинических испытаний, пирацетам - 1-ую фазу.
На основании результатов, полученных при изучении противоше-мического действия целого ряда антигипоксантов различной химической структуры, даны практические рекомендации специалистам, занимающимся поиском такого рода средств: обратить особое внимание на выявление способности веществ усиливать коллатеральный коронарный кровоток.
На основании полученных данных о способности антагонистов кальция первого поколения уменьшать коллатеральный коронарный кровоток в условиях длительной постоянной окклюзии коронарной артерии выявлена одна из возможных причин отрицательного действия такого рода средств в условиях острой фазы инфаркта миокарда, что имеет большое значение для практики применения подобного рода препаратов в клинике.
Апробация работы. Фрагменты работы доложены и обсуждены на V и VI Всесоюзных съездах фармакологов (Ереван, 1982; Ташкент, 1988); I Всесоюзном симпозиуме "Фармакологическая коррекция кислород зависимых патологических состоянии" (Москва, 1884); III Международный симпозиуме "Метаболизм, структура и функция сердечной клетки" (Баку,1986); I и II Всесоюзных конференциях "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний" (Москва, 1988; Гродно, 1991); Итоговых конференциях Института фармакологии АМН СССР (Москва, 1988, 1989); Московском обществе фармакологов (Москва, 1989, 1993): Всесоюзном симпозиуме "Инфаркт миокарда (новые перспективы лечения и профилактики)" (Тбилиси, 1989); Сим-позиме "Коррекция сердечно-сосудистых нарушений в клинике и эксперименте" (Винница, 1991); Итоговой сессии РАМН (Москва, 1994); II и IV Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1995, 199?'); I Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995); XV Всемирном конгрессе Международного общества по изучению сердца (Прага, 1995), симпозиуме "Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической
практике" (Москва, 1996).
Публикации. По теме докторской диссертации опубликовано 36 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 389 страницах машинописного текста, содержит 47 таблиц и 45 рисунков. Указатель литературы включает 186 названий отечественных и 496 иностранных источников.
