Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 11
1.1 Современные подходы к фармакотерапии артериальной гипертензии 11
1.2 Методы, используемые для экономической оценки эффективности фармакотерапии АГ 21
1.3 Международный опыт применения фармакоэкономических исследований 33
1.4 Фармакоэкономические аспекты фармакотерапии артериальной гипертензии 35
2. Материалы и методы 44
2.1 Описание исследования 44
2.1.1 Дизайн исследования 45
2.2 Анализ крупномасштабных клинических исследований 45
2.3 Фармакоэпидемиологическое исследование 47
2.3.1 Ретроспективное описательное исследование 47
2.3.2 Одномоментное аналитическое исследование 48
2.4 Оценка клинической эффективности антигипертензивной терапии 49
2.4.1 Критерии включения 50
2.4.2 Критерии исключения 50
2.4.3 Схема исследования 51
2.4.4 Оценка влияния антигипертензивной терапии на качество жизни больных 54
2.4.5 Методы изучения безопасности проводимой терапии 57
2.5. Методы фармакоэкономического анализа 58
2.5.1 Анализ «затраты - эффективность» 58
2.5.2 Анализ «затраты - полезность» 59
2.6 Методы получения информированного согласия 59
2.7 Методы статистической обработки данных 60
3. Оценка терапевтической эффективности бета- адреноблокаторов и антагонистов кальциевых каналов на основании данных крупных многоцентровых клинических исследований 61
4. Фармакоэпидемиологическое исследование 73
4.1 Ретроспективное описательное фармакоэпидемиологическое исследование 73
4.1.1 Изучение структуры назначения антагонистов кальциевых каналов в качестве монотерапии артериальной гипертензии 77
4.1.2 Изучение структуры назначения бета - адреноблокаторов в качестве монотерапии артериальной гипертензии 81
4.2 Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование. 85
4.2.1 Изучение структуры применения пациентами бета - адреноблокаторов в качестве монотерапии артериальной гипертензии 86
4.2.2 Изучение структуры применения пациентами антагонистов кальциевых каналов в качестве монотерапии артериальной гипертензии. 88
4.2.3 Изучение субъективной оценки общего здоровья 89
5. Оценка клинической эффективности антигипертензивной терапии 94
5.1 Оценка терапевтической эффективности антагонистов кальциевых каналов 95
5.1.1 Влияние антагонистов кальциевых каналов на частоту сердечных сокращений 98
5.1.2 Побочные реакции при монотерапии антагонистами кальциевых каналов артериальной гипертензии 98
5.2 Оценка терапевтической эффективности бета - адреноблокаторов 99
5.2.1 Влияние бета-адреноблокаторов на качество жизни 102
6. Фармакоэкономический анализ 108
6.1. Анализ «затраты-эффективность» 108
6.1.1 Обоснование модели. Методические аспекты анализа 108
6.1.2 Расчет фармакоэкономического показателя «затраты - эффективность» АКК 109
6.1.3. Расчет фармакоэкономического показателя «затраты - эффективность» бета-адреноблокаторов 117
6.2. Анализ «затраты- полезность» 126
7. Обсуждение результатов 132
Выводы 140
- Методы, используемые для экономической оценки эффективности фармакотерапии АГ
- Анализ крупномасштабных клинических исследований
- Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование.
- Анализ «затраты- полезность»
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В Российской Федерации, как и во всем мире, артериальная гипертеизия (АГ) остается наиболее распространенной патологией сердечно-сосудистой системы и является одной из самых актуальных проблем кардиологии. В большей степени это связано с тем, что АГ, обуславливающая высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, характеризуется широкой распространенностью (по данным ГНИЦПМ МЗ РФ,2002г. среди мужчин - 39,2%, среди женщин -41,1%) и отсутствием надлежащего контроля артериального давления (АД) у больных АГ (Britov A et al.,2001; Kaplan RC.2001; Prisant LM, Moser M, 2000; Makino Y et al., 2000; ДАГ-1; Кобалава Ж.Д., 2001; Карпов ЮА, 2002; Чазова И.Е., 2003).
АГ — одно из самых дорогостоящих на сегодняшний день заболеваний сердечнососудистой системы, что обусловлено как высокими ценами современных классов гипотензивных средств, так и необходимостью длительной, по существу пожизненной, медикаментозной терапии АГ.
Осложнения, вызванные АГ, приводят не только к стойкой утрате трудоспособности и смерти значительного количества пациентов, но и к значительному ущербу финансовой системы здравоохранения и общества в целом (Оганов Р.Г., 2002; Остроумова О.Д., Мамаев В.И.,2002; Шальнова С.А., 2001).
Гипотензивные препараты являются одним из наиболее важных секторов мирового фармацевтического рынка. По данным анализа таможенных данных за июль 2001 - июль 2002 г., импорт антигипертензивных средств (www. d-vision, га) на 27,6% заполнен «старыми» препаратами резерпинового ряда (трирезид К, адельфан-эзидрекс и кристепин); значителен импорт ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)- более 32%, а класс антагонистов кальциевых каналов (АКК) на 70% представлен препаратами нифедипина короткого действия.
В условиях реальной клинической практики существуют различные принципы выбора конкретного препарата для лечения больных. Многие врачи, руководствуясь «заботой» о материальном благополучие пациента, отдают предпочтение назначению дешевых лекарственных средств, которые, зачастую не соответствуют стандартам GCP и GMP. Другие врачи настроены на применение чрезвычайно дорогих препаратов, часто не имеющих реальных клинических преимуществ перед более дешевыми генериками. Поэтому для научно-обоснованного, а
БИБЛИОТЕКА і
-»-
ского выбора препарата необходимо проведение клинико-экономических исследований.
Поскольку в структуре затрат на лечение АГ затраты на госпитализацию могут достигать 30%, а затраты на гипотензивные препараты -50%, выбор оптимального с точки зрения не только клинической, но и фармакоэкономической эффективности, гипотензивного препарата - одна из важнейших медицинских и социальных задач.
В Российской Федерации по приказу Министерства здравоохранения от 1999 года для включения препаратов в Федеральный перечень жизненно важных препаратов необходимо фармакоэкономическое обоснование. Соблюдение этого требования может рассматриваться в качестве серьезного шага на пути оптимизации решения проблемы лекарственного обеспечения на государственном уровне.
Фармакоэкономический анализ позволяет найти методы улучшения медицинского обслуживания и достичь максимальной выгоды от имеющихся ресурсов путем оценки рентабельности различных программ лечения. Особенности организации системы здравоохранения в России не позволяют автоматически экстраполировать результаты фармакоэкономического анализа терапии АГ, полученные зарубежными исследователями. Это послужило основанием для проведения фармакоэкономического анализа лечебных программ с целью оптимизации терапии АГ в российских условиях.
Цель исследования.
Целью настоящего исследования является оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии бета - адреноблокаторами и антагонистами кальциевых каналов на основании данных фармакоэкономического анализа с помощью методов -"затраты / эффективность" и "затраты / полезность".
Задачи исследования:
Оценить терапевтическую эффективность бета-адреноблокаторов и антагонистов кальциевых каналов на основании проведенных ранее крупных многоцентровых клинических исследований.
Выполнить анализ ретроспективного описательного фармакоэпидемиологи-ческого исследования для изучения структуры назначения антигипертензивных
препаратов.
Провести одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование для изучения структуры применения аіітмпіпертеїппппих препаратов пациентами с АГ.
Провести сравнительную оценку терапевтической эффективности антагонистов кальциевых каналов длительного действия у больных АГ.
Провести сравнительную оценку терапевтической, эффективности кардиоселективных бета-адреноблокаторов у больных АГ.
Оценить прямые медицинские затраты антигипертензивной терапии.
Провести фармакоэкономический анализ терапии антагонистами кальциевых каналов длительного действия и кардиоселективными бета - адреноблокаторами у больных АГ с помощью методов «затраты / эффективность» и «затраты / полезность».
На основании полученных результатов разработать рекомендации по выбору оптимальной терапии АГ.
Научная новизна.
Впервые, в условиях российского здравоохранения выполнен фармакоэкономический анализ «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» терапии бета-адреноблокаторами и антагонистами кальциевых каналов АГ. Впервые разработаны конкретные рекомендации по терапии АГ с точки зрения фармакоэкономического анализа.
Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования.
Предложена комплексная оценка эффективности фармакотерапии АГ. используемая для проведения всестороннего фаршколсономичеексм о анализа.
Представлены практические рекомендации по применению антагонистов кальциевых каналов при АГ с учетом данных фармакоэкономического анализа.
3. Представлены практические рекомендации по применению бета - адреноб-
локаторов при АГ с учетом данных фармакоэкономического анализа.
Диссертация выполнена в Волгоградском государственном медицинском уни
верситете на кафедре клинической фармакологии с курсами клинической фармаколо-
гии и аллергологии ФУВ (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И. Петров), а также на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор СВ.Недогода). Диссертация является составной частью научно-исследовательских работ ВолГМУ. Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ 15.12.2001г.
Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и семейной медицины ФУВ, курсе клинической фармакологии ФУВ ВолГМУ, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации.
Положения, выносимые на защиту.
Выбор антигипертензивных препаратов при фармакотерапии АГ в условиях ограниченного финансирования должен проводится с учетом фармакоэкономического анализа.
Несмотря на сопоставимую терапевтическую эффективность исследуемых дли-тельнодействующих антагонистов кальциевых каналов (нормодипин, изоптин-SR, кордафлекс-ретард), наиболее предпочтительным с фармакоэкономической точки зрения является кордафлекс-ретард.
Среди исследуемых кардиоселективных бета-адреноблокаторов (бисопролол, бе-таксолол и атенолол) наиболее предпочтительным с фармакоэкономической точки зрения является атенолол, но при этом по клинической эффективности он уступает более дорогостоящим препаратам - локрену и конкору.
Апробация работы.
По теме диссертации опубликовано 7 работ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на ГХ, X Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва. 2002г; 2003г.), в рамках Санкт-Петербургской медицинской Ассамблеи (Санкт- Петербург, 2003г.), на Фармакоэкономическом конгрессе (Москва, 2003г.), а также представлены на конкурсе молодых ученых в рамках X Национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2003г.)
Объем и структура работы.
Методы, используемые для экономической оценки эффективности фармакотерапии АГ
Фармакоэкономика является разделом медицинской науки, интегрировавшим знания по клинической фармакологии и экономике здравоохранения, которая может стать важным элементом управления качеством медицинской помощи посредством использования результатов этого анализа в процессе развития системы стандартизации в здравоохранении (Воробьев П. А.,2000; Залиська О. М.,2000; Исакова Л.Е.,2000; Eisenberg J.M., Schulman К.A. et al,1994). Клинико-экономический анализ- методология сравнительной оценки качества двух и более методов профилактики, диагностики, лекарственного и нелекарственного лечения на основе комплексного, взаимосвязанного учета результатов медицинского вмешательства и затрат на его выполнение (МЗРФ, приказ №163 , 2002). Целью фармакоэкономических исследований является улучшение оказания медицинской помощи на основании определения наиболее эффективных программ при наименьших затратах (Исакова Л.Е. и др., 2000; Кобзарь Л.В.,2000; Кобина С. А., 1999; Лазебник Л.Б.,2000; Langley Р., 1996). В зависимости от цели конкретного фармакоэкономического исследова ния можно решить следующие задачи: (1) определить социально- экономические потери, обусловленные заболеванием (О.В. Нешина, Л.И. Лаврентьева.,2002); (2) оценить экономическую и клиническую эффектив ность альтернативных способов лечения (Омельяновский В.В., 2000); (3) оценить изменение качества жизни пациента; (4) оптимизировать контроль расходов в системе здравоохранения (Белоусов Ю.Б. и др.,1997). Фармакоэкономические исследования, проводимые по разработанной методике оценки эффективности лекарственных средств, позволяют характеризовать их по совокупности характеристик (фармакокинетике, фармакодина-мике, потребительским свойствам т.д.), соотнесенных со стоимостью препарата в динамике курсового лечения. Данные международных исследований, основанные на принципах доказательной медицины, могут применяться как источник данных эффективности лекарственных средств (Петров В.И., с соавт., 2000; Taylor R., 2001; Ramsey S.D., Sullivan S.D., Perfetto E., 1999; Bowling A., 1997). Таким образом, экономическая оценка становится важным источником информации, способствующим принятию правильных решений потребителями, медицинскими учреждениями и предприятиями фармацевтической промышленности (Кобина С. А., 1999; Бекетов А.С.,2002; Зонис Б.Я.,2000; Кобзарь Л.В., Б.Г. Батоева,2000).
Фармакоэкономика сегодня - это полезный и действенный инструмент, позволяющий облегчить принятие решений при выборе лекарственных средств (Davey Р., 1996; Леонова М.В.,2000; В.А. Скутелис, А.Н. Яворский,2002; Henneken С.Н.,1998). Первым этапом фармакоэкономического анализа является идентификация и расчет затрат. Выделяют несколько основных видов затрат; I. Прямые затраты (медицинские и немедицинские) определяются как непосредственные расходы, связанные с оказанием медицинской помощи, и обозначаются как DC (Direct cost). Они включают в себя: расходы на содержание пациента в лечебном учреждении или же стоимость оказываемых ему на дому услуг, в том числе медицинскими сестрами: стоимость профессиональных медицинских услуг (плата за врачебные консультации, а также оплата рабочего времени врачей или медицинских сестер, расходы на переподготовку персонала, лицензирование); стоимость лекарственных препаратов; стоимость лабораторного и инструментального обследования; стоимость медицинских процедур; стоимость транспортировки больного санитарным транспортом; плата за использование медицинского оборудования, площадей и средств (распределение фиксированных затрат из статей бюджета). Значительная часть прямых медицинских расходов определяется с ис пользованием отраслевых классификаторов. Для удобства во всем мире осу ществляют перевод стоимостей из национальной валюты в доллары США для унификации расходов. Прямые немедицинские затраты включают: наличные ("карманные") расходы пациентов (оплата сервисных услуг в медицинском учреждении), стоимость немедицинских услуг, оказываемые пациентам на дому (услуги социальных служб), затраты на перемещение пациентов ((личным или общественным (не са нитарным) транспортом)). 2. Косвенные (непрямые) затраты -1С (indirect costs) на оказание медицинской помощи включают (Koopmaschap М. et ah, 1993): потери производительности труда, связанные с отсутствием пациента на его рабочем месте из-за болезни или выхода на инвалидность; выплата пособий по больничному листу или в связи с выходом на инвалидность; "стоимость" времени отсутствия на работе членов семьи; экономические потери от преждевременного наступления смерти. Косвенные (непрямые) затраты представляют собой такие факторы, ко торые нельзя точно количественно измерить - боль и страдания, испытывае мые пациентом вследствие основного заболевания. Факторы такого рода из мерять и оценивать трудно (Воробьев П.А., 2000). Оценивая экономические аспекты применения того или иного лекарственного средства, следует принимать во внимание все элементы затрат, безотносительно к тому к каким категориям эти затраты относятся (Воробьев П.А.,2000; Чурилин Ю.Ю.,2001; Авсентьева М.В.,2002), однако, в условиях реальной клинической практики измерить и оценить все расходы, связанные с реализацией рассматриваемых альтернатив, невозможно.
Именно поэтому необходимо учитывать, в первую очередь, прямые медицинские затраты. Инструментом фармакоэкономики служит фармакоэкономический анализ, позволяющий определить, какие лекарственные средства следует использовать для данного пациента. При этом имеется возможность сравнивать два или более видов лечебных или фармацевтических услуг и оценивать качество жизни больного в результате применения данной схемы лечения (Виноградов В.А.1994; Кобелт Г., 1999; П.А. Воробьев, М.В. Аксентьева, В.Б. Ге-расимов,2000; Clemens К., Garrison L.P, 1993). Полный экономический анализ включает определение, измерение и сопоставление затрат и результатов по двум или нескольким альтернативам (StoanF., 1996). Существуют четыре основных метода полного экономического анализа (Воробьев П.А., 2000; Розенсон О.Л., Страчунский Л.С., 1997): анализ минимизации затрат (СМА - cost-minimization analysis); анализ «затраты - эффективность» (СЕА - cost-effectiveness analysis); анализ «затраты — полезность» (утилитарность) (CUA - cost-utility analysis); анализ «затраты — выгода» (СВА - cost-benefit analysis). Анализ минимизации затрат (СМА - cost-minimization analysis). Анализ минимизации затрат — сравнение альтернативных препаратов и медицинских программ - является одной из самых распространенных форм экономических исследований. СМА используют для сравнения двух и более методов лечения, дающих одинаковые клинические результаты (McCombs J. S. 1999). Но при таком подходе очень редко можно встретить альтернативные технологии, обладающие идентичными клиническими эффектами и различающиеся исключительно стоимостью (Кобина С. А. 1999; Захаревич О.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б,2001). Тождественность клинических результатов является очень существенным условием и должна быть документирована в ходе серьезных клинических испытаний (Stoan F. et al.,1999; Investigating Health and Health Services, 1997). После подтверждения одинаковой эффективности препаратов на первый план выходит экономический аспект-оценка стоимости проводимой терапии. Подобный анализ проводится во время рандомизированных контролируемых исследований или вскоре после их завершения. СМА как инструмент снижения роста медицинских расходов и ужесточения стоимостного контроля при назначении и использовании лекарств со стороны государства и страховых компаний, способствует вытеснению дорого- стоящих медикаментов из фармакологического списка субсидированных препаратов и сокращению терапевтических опций (Whitworth J, Lang D, Henry D., 1999). Положительным моментом (Bowling A. ,1997) при использовании метода минимизации затрат является возможность сопоставления альтернативных медицинских технологий и выбора наиболее дешевых.
Анализ крупномасштабных клинических исследований
В последнее время происходит активный пересмотр многих положений диагностики и лечения социально значимых заболеваний по принципам медицины, основанной на доказательствах - Evidence-Based Medicine (Власов В.В., 200!).3олотым стандартом для взвешенных подходов является доказа- тельная база многоцентровых клинических исследований. В последние годы завершились многие крупные исследования в гипертензиологии, в том числе сравнивающие традиционные средства (диуретики и бета-адреноблокаторы) с «новыми» классами гипотензивных средств (ИАПФ и антагонисты кальциевых каналов). При расчете эффективности фармакотерапии необходимо учитывать уровень достоверности клинических данных (Воробьев П.А.,2000): A. Доказательства, полученные в проспективных рандомизированных исследованиях. B. Доказательства, полученные в больших проспективных, но не рандомизи рованных исследованиях. C. Доказательства, полученные в ретроспективных не рандомизированных исследованиях на большой группе. D. Доказательства, полученные в исследованиях на ограниченном числе больных. E. Доказательства, полученные на отдельных больных. Крупные рандомизированные исследования соответствуют уровню доказательств А и В (Филипс С, Томпсон Г., 1999), поэтому они наиболее предпочтительны для анализа клинической эффективности фармакотерапии. На первом этапе были проанализированы многоцентровые рандомизированные клинические исследования, в которых изучалась антигипертензив-ная эффективность бета-адреноблокаторов и АКК. Оценивали степень снижения систолического АД (САД) и диастоличе-ского АД (ДАД) на фоне терапии оригинальными препаратами с последующим проведением фармакоэкономического анализа ("затраты/эффективность"). Кроме этого, учитывали достижение целевого АД на фоне терапии бета-адреноблокаторами и АКК. Анализируя крупномасштабные рандомизированные исследования, оценивали жесткие конечные точки (основные сердечно- сосудистые события и смертность) за период более 1 года. Понятие сердечно- сосудистые события объединяло ишемическую болезнь сердца (ИБС), инсульт, застойную сердечную недостаточность (ЗСН). Анализировалась сердечно- сосудистая и общая смертность.
Понятие ИБС объединяло смертельный и несмертельный инфаркт миокарда, смерть от ИБС; инсульт включал смертельный и несмертельный инсульт; ЗСН включала смертельную и несмертельную ЗСН. При проведении фармакоэкономических исследований в качестве базовых используются результаты сравнительных фармакоэпидемиологических исследований (Страчунский Л.С.,2001; McCombs J.S.,1999; Begaud В, Dan-goumau J,2000). Ретроспективное описательное исследование, в котором по специально разработанной анкете проводился анализ 1966 амбулаторных карт и историй болезни пациентов с АГ за период с июля 1999 по июль 2000 года, наблюдавшихся в лечебных учреждениях г. Волгограда и области. В исследование были включены отобранные методом случайной выборки 5 областных и муниципальных больниц, 8 поликлиник города, а также больницы и поликлиники области. Критерии включения: 1. Возраст 35-65 лет; 2. АГ 1-2 степени: систолическое АД (САД) 140-180 мм.рт.ст., диастоличе-ское АД (ДАД) 90-110 мм.рт.ст., риск развития сердечно- сосудистых ос- ложнений 1-2-3 (группа низкого, среднего и высокого риска) [по классификации ДАГ-1,2000г]. Критерии исключения: 1. Симптоматическая АГ; 2. Сопутствующая патология; При анализе амбулаторных карт и историй болезни пациентов с АГ изучена общая структура назначения антигипертензивных препаратов, структура назначения бета-адреноблокаторов и АКК в качестве монотерапии. Анализировалось влияние антигипертензивных препаратов на уровень АД, степень достижения целевого АД (САД и ДАД). Проведение ретроспективного описательного фармакоэпидемиологиче-ского исследования позволило оценить исходный уровень подготовки врачей к внедрению современных международных рекомендаций по фармакотерапии АГ и определить пути повышения эффективности лечения больных с АГ. Методом контроля служат динамичные фармакоэпидемиологические исследования. Чтобы изучить структуру применения пациентами антигипертензивных препаратов, в условиях реальной клинической практики, было выполнено одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологичекое исследование. 2.3.2. Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование. По специально разработанному профильному опроснику (приложение 1) при амбулаторном приеме были анкетированы больные с АГ. Анкета позволяла определить характер гипотензивной терапии, длительность заболевания, сопутствующую патологию, побочные эффекты фармакотерапии, а также субъективную оценку пациентами эффективности лечения. В фармакоэкономических расчетах для оценки состояния здоровья используют психометрические инструменты и так называемые меры полезности. В связи с тем, что психометрические опросники многомерны и оценива- ют состояние здоровья по нескольким шкалам, расчет QALY на их основании может быть затруднителен. Пациентам предлагались три визуально- аналоговые шкалы (приложение 2), каждая представлена градуированной линейкой от 0 (самое плохое состояние здоровья или смерть) до 1,0 (наилучшее состояние здоровья). Визуально-аналоговая шкала (ВАШ) является субъективной количественной оценкой уровня здоровья пациента (Мясоедова Н.В.,Леонова М.В.,2003). Больному необходимо было на первой шкале отметить точку, которая соответствует состоянию здоровья до проводимой фармакотерапии-исходный уровень здоровья; на второй шкале точка соответствует состоянию здоровья на день обследования- фактический уровень здоровья.
А точка на третьей шкале позволит определить прогностическую эффективность проводимой фармакотерапии. На основании разницы показателей прогностического и фактического уровня здоровья рассчитан показатель QALY. Критерии включения: 1. Возраст 35-65 лет; 2. АГ 1-2 степени: систолическое АД (САД) 140-180 мм.рт.ст., диастоличе-ское АД (ДАД) 90-110 мм.рт.ст., риск развития сердечно- сосудистых осложнений 1-2-3 (группа низкого, среднего и высокого риска) [ ДАГ-1,2000г]. 3. Длительность заболевания не менее 4-х лет. 4. Длительность антигипертензивной терапии не менее 6 месяцев. По данным исследования была изучена общая структура использования пациентами антигипертензивных препаратов и структура применения бета -адреноблокаторов и АКК в качестве монотерапии АГ. 2.4. Оценка клинической эффективности антигипертензивной терапии. На третьем этапе было выполнено простое, открытое, рандомизированное, сравнительное, краткосрочное исследование применения кардиоселек-тивных бета-адреноблокаторов и АКК длительного действия. Перед началом исследования пациенты подписывали информированное согласие, подтверждая добровольность своего участия. Во время первого визита проведен скрининг пациентов на соответствие критериям включения и исключения данного исследования. 1. возраст 35-65 лет; 2. АГ 1-2 степени: систолическое АД (САД) 140-180 мм.рт.ст., диастоличе-ское АД (ДАД) 90-110 мм.рт.ст., риск развития сердечно- сосудистых осложнений 1-2 (группа низкого и среднего риска) [ ДАГ-1]; 3. отсутствие предшествующей антигипертензивной терапии; 4. неэффективность или непереносимость предшествующей антигипертензивной терапии; 2.4.2. Критерии исключения: Клинические: 1. симптоматическая АГ; 2. злокачественная АГ; 3. развитие побочных реакций на фоне приема бета - адреноблокаторов и антагонистов кальциевых каналов в анамнезе; 4. инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее 3 месяцев до начала исследования; 5. нарушение функции печени (уровень АлТ и /или АсТ, в 2 раза превышающий верхнюю границу нормы); 6. нарушение функции почек (уровень мочевины в 2 раза превышающий верхнюю границу нормы); 7. системные заболевания соединительной ткани; 8. наследственный отек Квинке или другие аллергические реакции, связанные с приемом гипотензивных препаратов в анамнезе; Ю.неспособность больного понять суть программы и принять в ней участия; 11.пациенты, принимавшие участие в каких- либо клинических исследованиях в течение последних 3 месяцев; 12.пациенты, отказавшие дать письменное согласие на участие в исследование; 13.психическая заболеваемость или недееспособность.
Одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование.
Во время амбулаторного приема были проанкетированы 120 больных АГ. Среди ответивших на вопросы анкеты было 73 женщины (60,8%) и 47 мужчин, соответственно 39,2%. Средний возраст пациентов составил 59,9± 1,7 лет. При анализе анкет было выявлено, что основу применения пациентами антигипертензивных препаратов составили четыре класса: на долю ИАПФ приходится 47,6% от общего числа назначений, бета - адреноблокаторы составили 16,7%, диуретики - 16,6% и АКК применялись в 11,9%. Структура применения пациентами антигипертензивных препаратов представлена на рисунке 12. При оценке вовлеченности пациентов к применению различных групп антигипертензивных препаратов оказалось, что наибольшее предпочтение отдается ингибиторам АПФ (47,6%), которые по-прежнему являются лидерами в структуре применения. Бета-адреноблокаторы (16,7%) и диуретики (16,6%) применяются с одинаковой частотой. Доля применения АКК несколько снизилась по сравнению с 2000 г., однако составилаї 1,9%. В большинстве случаев невозможно достигнуть целевого АД с помощью монотерапии, поэтому требуется комбинированная терапия. Согласно рекомендациям JNC VII, в зависимости от исходного уровня АД и наличия или отсутствия осложнений вначале назначают либо один гипотензивный препарат, либо низкодозовые комбинации двух препаратов. В нашем исследовании комбинированную терапию предпочитают 7,2 % больных, причем большую приверженность среди пациентов имеют комбинации ИАПФ и диуретиков (доля энап - Н составила 4,8%, доля капозида -2,4%). Весьма важное значение представляет анализ частоты использования различных представителей внутри каждого класса антигипертензивных препаратов. 4.2.1.Изучение структуры применения пациентами бета — адреноб-локаторов в качестве монотерапии АГ Вторым по частоте применения (после ИАПФ) является класс бета-адреноблокаторов. Его основу, по данным одномоментного аналитического фармакоэпидемиологического исследования составляют: атенолол, бисопро-лол, бетаксолол и небиволол; доля каждого из новых препаратов превышает 14%. На долю атенолола приходится 42,8% (рисунокІЗ). По данным 2000 г. (Захаревич О. А., Леонова М. В. 2001), более 80% приходилось на атенолол и пропранолол. При проведении ПИФАГОР была отмечена тенденция в сторону уменьшение доли пропранолола (20,1% -против 32% в 2000 г.), причем на долю пропранолола замедленного высвобождения приходилось 1/3 назначений.
Проведенное нами фармакоэпиде-миологическое исследование свидетельствует о положительных тенденциях при назначении бета - адреноблокаторов. На фоне терапии всеми препаратами из группы бета-адреноблокаторов отмечалось достижение целевого АД. Терапия атенололом способствовала снижению САД/ДАД до 136,7/88,3 мм рт.ст. На момент анкетирования при измерении АД у больных, принимающих конкор, среднее САД составило 137,5 мм рт.ст., ДАД 87,5 мм рт.ст. У пациентов, которым был назначен лок-рен, достижение САД/ДАД соответствовало целевому уровню. Данные представлены в таблице 17. Таким образом, по сравнению с эпидемиологическим исследованием 1999-2000г, нельзя не отметить положительную тенденцию в виде увеличения доли АКК пролонгированного действия (ранее не назначались вообще), что может быть результатом активного внедрения в практику современных рекомендаций. На фоне терапии всеми препаратами из группы АКК отмечалось достижение целевого уровня АД. Из дигидропиридинов кордафлекс-ретард в средней дозе 40 мг способствовал нормализации САД /ДАД у 60% пациентов. У пациентов, которым был назначен норваск (из группы амлодипина), достигнутый уровень С АД/ДАД соответствовал целевому уровню (132,5/85 мм рт.ст.). Данные представлены в таблице 18.. Из представленных диаграмм видно, что исходно низкие показатели субъективной оценки общего состояния здоровья приводили к улучшению этих показателей на фоне терапии бета-адреноблокаторами и АКК. Причем больные, принимающие амлодипин, субъективно отметили значимое улучшение уровня здоровья по данным визуально- аналоговой шкалы. Помимо этого, у этих больных была достигнута нормализация и стабилизация АД. Исходно высокие показатели субъективной оценки здоровья отмечали больные, принимающие локрен, однако на фоне лечения этот показатель не изменился. Весьма важными являются прогностические показатели мер полезности, с помощью чего можно рассчитать QALY. По прогностическим данным визуально - аналоговой шкалы установлено, что больные, принимающие АКК и бета-адреноблокаторы, оценивают состояние здоровья в условиях неопределенности с положительной динамикой. Причем, больные, принимавшие небиволол, в прогностическом плане оценили свое состояние практически как абсолютное здоровье. Согласно полученным результатам (по данным визуально-аналоговых рейтинговых шкал), подтверждаются данные об улучшении качества жизни больных, принимающих АКК и бета-адреноблокаторы в качестве антигипертензивной терапии. На основании разницы между прогностическими и фактическими показателями данных можно рассчитать QALY. С помощью расчета QALY можно определить эффект лечения в виде увеличения выживаемости. Таким образом, на основании аналитического фармакоэпидемиологиче-ского исследования, выявлено, что в структуре применения пациентами бета-адреноблокаторов превалируют «новые» кардиоселективные препараты, а среди АКК высокий процент применения пролонгированных препаратов, что соответствует современным рекомендациям. Поэтому, учитывая интересы пациентов, необходимо, выбирая препарат внутри каждой группы, основываться на данных терапевтической эффективности, безопасности, а также данных стоимости предложенных препаратов, определяющих приоритетность лечения.
В простое, открытое, рандомизированное, сравнительное, краткосрочное исследование были включены 173 пациента (91 мужчины (52,6%) и 82 женщины (47,4%)), средний возраст 54 ±2,3 года. Включенные в исследование пациенты были рандомизированны методом случайной выборки. Исходно рандомизированные группы были сопоставимы по полу, возрасту, уровню АД (характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 20). В зависимости от результатов рандомизации, пациентам назначали один из следующих препаратов в виде монотерапии: нормодипин, кордафлекс-ретард, изоптин SR, атенолол, конкор и локрен. В качестве начальной, назначалась минимально допустимая дозировка, с возможностью ее дальнейшей коррекции. Группа, пациентам из которой в дальнейшем назначался кордафлекс-ретард, состояла из 31 больного (17 мужчин и 14 женщин), средний возраст 56,6±2 лет. Исходный уровень среднесуточного САД составил 154,7±3,8 мм рт.ст., уровень среднесуточного ДАД 86,5±2,3 мм рт.ст. Пациенты, набранные в группу, состоящую из 30 человек (18 мужчин и 12 женщин), средний возраст которых составил 52,8±2,4, со среднесуточным САД 155,9± 3,1 мм рт.ст. и среднесуточным ДАД 88,4±3,4 мм рт.ст., после "отмывочного" периода получали изоптин SR. Нормодипин назначался в группе, состоящей из 25 пациентов (10 мужчин и 15 женщин), средний возраст 55,3±1,5 лет. Среднесуточный уровень САД на момент включения в исследование 157,1 ±1,8 мм рт.ст., уровень ДАД 95,4±1,1 мм рт.ст. Спустя 24 недели терапии АКК оценивали достигнутый уровень АД (среднесуточное САД / среднесуточное ДАД) с помощью СМАД. В первой группе больных, получавших кордафлекс-ретард в средней дозе 45,8 мг, наблюдалось достоверное (р 0,01) снижение САД на 14,9 мм рт.ст. (9,6%), ДАД на 7,9 мм рт.ст.(9,1%). Во второй группе, на фоне фармакотерапии изоптином SR в средней дозе 240±0,0 мг, отмечалось снижение САД на 17 мм рт. ст. (10,9%), ДАД на 9 ммрт.ст.(10,2%). Нормодипин назначался в среднесуточной дозе 10 ±0,0 мг. Через 6 месяцев лечения показатель среднесуточного САД был 137,6±2 мм рт. ст., а ДАД 85,3±1,6 мм рт.ст., то есть снижение САД составило 19,5 мм рт.ст. (11,6%), а ДАД 10,1 мм рт.ст (10,6%). Динамика АД на фоне фармакотерапии АКК представлена в таблице 21.
Анализ «затраты- полезность»
Для того чтобы дать комплексную оценку результатам лечения, необходимо, наряду с данными о выживаемости, получить информацию о параметрах КЖ человека, связанных как с самим заболеванием, так и с его лечением. В фармакоэкономическом анализе «затраты/полезность» применяют единый критерий, в котором объединены показатели длительности и качества жизни. Такой единицей измерения является QALY - год жизни, прожитый качественно. Количество QALY - это годы жизни больного с учетом влияния лечения и прогрессирования заболевания на КЖ. QALY позволяет интегрировать смертность и заболеваемость для оценки статуса здоровья с точки зрения лет жизни, прожитых качественно. Этот анализ учитывает прямую и непрямую полезность лечения и позволяет определить, насколько соотносятся стоимостные результаты с улучшением здоровья больного. В нашем исследовании, по данным визуально-аналоговых шкал, мы рассчитали «затраты /полезность» бета-адреноблокаторов и АКК. При выполнении расчетов, индекс полезности рассчитывался как разница между фактическими и прогностическими показателями субъективной оценки здоровья. Коэффициент «затраты /полезность» атенолола по данным ВАШ составил 1480 руб., что является меньшим значением по сравнению с другими бета-адреноблокаторами (для конкора 19330 руб.; а на фоне терапии локреном индекс полезности равен 63070 руб.). Для кордафлекса-ретард коэффициент составил 38656 руб. По данным ВАШ, значение соотношения затраты/ QALY представлены на рисунке 39. Таким образом, результаты этого анализа позволяли определить стоимость одного года жизни с учетом качества (1 QALY) при применении различных гипотензивных препаратов из группы бета-адреноблокаторов и АКК. В итоге, наиболее предпочтительным, по показателю QALY, среди бета-адреноблокаторов является атенолол, для которого вновь соответствует наименьшее значение «затраты/полезность». Бурное развитие медицинской науки, появление современных технологий и оригинальных лекарственных средств позволили подойти к решению проблемы АГ с качественно новых позиций, способствующих не только эффективному и адекватному снижению уровня АД, но и уменьшению степени риска развития осложнений АГ. Однако, новые технологии и препараты, как правило, имеют высокую стоимость, что, в условиях ограниченного финансирования здравоохранения и низкой платежеспособности населения, не способствует их быстрому внедрению в клиническую практику.
В условиях повышающейся стоимости терапии необходимо знать, насколько оправданы расходы на лечение тем или иным препаратом. Фармакоэкономический анализ-вариант комплексного клинико-экономического анализа результатов использования медицинских вмешательств применительно к сфере фармакотерапии. Целью этого анализа является выбор способа лечения, который оптимально сочетает в себе клиническую эффективность, безопасность и стоимость. Таким образом, в необходимости проведения фармакоэкономических исследований заинтересованы организаторы здравоохранения (рациональное использование ресурсов), врачи практического звена (достижение контроля над заболеванием) и пациенты (обеспечение высокого качества жизни). В новом столетии проблема лечения АГ остается серьезной не только для кардиологов; она приобретает междисциплинарный характер, так как рассматривается значимым неблагоприятным фактором риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Приводя при этом не только к преждевременной инвалидизации и смерти значительного количества пациентов, но и к значительному ущербу финансовой системы здравоохранения и общества в целом (Оганов Р.Г., 2002; Шальнова С.А., ДеевА. Д.,2001). На сегодняшний день не вызывает никаких сомнений необходимость длительной, по существу пожизненной, медикаментозной терапии АГ. Учитывая, что даже при снижении артериального давления (АД) на 13/6 мм рт.ст. можно достигнуть уменьшения риска развития мозгового инсульта в среднем на 40% и риска развития инфаркта миокарда - на 16% (Преображенский Д.В., Стеценко Т.М. и др.,2002). Важным фактором выбора гипотензивного препарата считают степень доказанности снижения риска осложнений АГ по данным крупных многоцентровых клинических исследований (КИ). Использование в фармакоэкономическом анализе полной информации по лекарственным средствам, базирующейся на принципах доказательной медицины, позволяет получить обобщенный показатель эффективности, который позволяет осуществить оптимальный выбор препарата из фармакологической группы и выработать рекомендации по его использованию в соответствии с мировым опытом, В целом ряде крупных клинических исследований сравнивали влияние более старых гипотензивных препаратов - бета-адреноблокаторов и диуретиков - с более новыми препаратами - ингибиторами АПФ и блокаторами кальциевых каналов - на главную комбинированную конечную точку. Все проведенные клинические исследования по АГ подтвердили благоприятные сердечно-сосудистые эффекты гипотензивной терапии у пациентов с АГ, однако ни один из "новых" антигипертензивных препаратов не имел превосходства над диуретиками и/или бета-адреноблокаторами в плане снижения комбинированной главной конечной точки, включавшей ССО и смерть от сердечно-сосудистых причин.
Так, в плацебо-контролируемых клинических исследованиях АКК достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28%, инсультов - на 39% и сердечно-сосудистой смертности на 28%, что сопоставимо с результатами клинических исследований бета- адреноблокаторов или ингибиторов АПФ (Pabor М, et al., Lancet 2000; Ragglenbeul W, 2000; Staessen JA, 2001; Whelton PK., 2000). Клиническая ценность атенолола и метопролола полностью доказана (уровень А) в качестве средства для первичной профилактики сердечнососудистых осложнений при АГ, документировано снижение частоты внезапной смерти при АГ и ИБС (Гетеборгское исследование; Норвежское исследование; MAPHY, 1998; MRC, 1985; IPPPSH; ВНАТ). Традиционно для экономической оценки эффективности лечения проводят фармакоэкономическое исследование. Ему предшествует проведение эпидемиологического и клинического исследований, которые являются основными источниками данных для последующего анализа. При выполнении ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования было выявлено, что основу фармакотерапии АГ составили четыре класса препаратов: на долю ИАПФ приходится 38,7% от общего числа назначений, бета-адреноблокаторов-15%, диуретиков - 20,4% и АКК- 13,9% всех назначений. Анализируя структуру назначения антигипертензивных препаратов в качестве монотерапии было показано, что основу назначений также составляли ИАПФ, на долю которых приходилось 48,8% от общего числа назначений, бета - адреноблокаторы составили 13,2%, диуретики - 7,1% и АКК назначались в 10% случаев. На долю препаратов с центральным механизмом действия приходится 2,4%,а комбинированные препараты составили 18,5%. Группа АКК была представлена препаратами с короткой продолжительностью действия, что не оправдано с точки зрения доказательной медицины. Так как для длительного лечения больных с АГ, отдается предпочтение препаратам длительного действия с достижением 24-часового эффекта, которые бы обеспечивали легкое и длительное гипотензивное действие, более интенсивную защиту органов-мишеней, приверженность больного к лечению с минимизацией нежелательных проявлений, необходимо стремиться к назначению АКК длительного действия. Среди бета-адреноблокаторов также фигурировали "старые" препараты, причем на долю неселективного пропранолола приходилось 27,1%. Доля назначений "новых" кардиоселективных препаратов была ничтожно мала. Полученные нами данные, на основании выполненного одномоментного аналитического фармакоэпидемиологического исследования, отражали положительную тенденцию в виде увеличения доли АКК пролонгированного действия (ранее не назначались вообще), а также увеличение доли "новых" кардиоселективных бета-адреноблокаторов (57%).
