Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Основные проблемы течения климактерического периода женщих в рамках современной фармакотерапии 13
1.2. Функциональное состояние женщин в климактерическом периоде 15
1.2. Особенности пограничных психических проявлений в климактерическом периоде женщин 21
1.2. Фармакотерапевтические подходы коррекции тревожно-фобических расстройств в климактерическом периоде женщин 29
1.4. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - как корректоры психических нарушений в процессе лечения климактерического синдрома 33
ГЛАВА II Материалы и методы исследования 44
2.1. Общая характеристика объектов исследования 44
2.2. Методы клинического обследования 52
2.3. Методы математической и статистической обработки статистической информации 61
ГЛАВА III Исследование эффективности стандартного лечения тревожно - фобических расстройств у женщин детородного возраста и женщин с климактерическим синдромом 64
3.1. Исследование эффективности препарата сравнения амитриптилина при тревожно-фобических расстройствах женщин детородного возраста 65
3.2. Исследование эффективности препарата сравнения амитриптилина при тревожно-фобических расстройствах женщин с КС 77
3.3. Сравнительная характеристика действия амитриптилина при тревожно-фобических расстройствах женщин детородного возраста и с КС 92
Глава IV Исследование эффективности сертралина при лечении тревожно - фобических расстройств у женщин с климактерическим синдромом 101
4.1. Исследование эффективности сертралина в дозе 50 мг/сут. при тревожно-фобических расстройствах женщин с КС 101
4.2. Исследование эффективности сертралина в дозе 100 мг/сут. при тревож-но-фобических расстройствах женщин с КС 116
4.3. Сравнительная характеристика лечебного действия сертралина, используемого в разных дозах 132
Глава V Обоснование способа коррекции сертралином тревожно-фобических расстройств женщин с климактерическим синдромом 139
5.1. Апробация нового режима применения сертралина при коррекции тревожно-фобического синдрома у женщин с КС 139
5.2. Сравнительный анализ различных вариантов коррекции тревожно-фобических расстройств женщин 145
5.3. Логическая модель выбора тактики коррекции тревожно-фобических расстройств женщин с КС 150
Заключение 153
Выводы 156
Практические рекомендации 158
Список литературы 159
Приложение 183
- Особенности пограничных психических проявлений в климактерическом периоде женщин
- Исследование эффективности препарата сравнения амитриптилина при тревожно-фобических расстройствах женщин с КС
- Исследование эффективности сертралина в дозе 100 мг/сут. при тревож-но-фобических расстройствах женщин с КС
- Сравнительный анализ различных вариантов коррекции тревожно-фобических расстройств женщин
Особенности пограничных психических проявлений в климактерическом периоде женщин
Медико-социальные аспекты репродуктивного здоровья женщин приобрели в последнее время особую актуальность, которая обусловлена показателями качественного и количественного воспроизводства населения, ухудшающимися характеристиками здоровья детей и матерей (Коколина В.Ф., 2006).
В настоящее время можно констатировать признаки глобального постарения населения планеты, характерные для многих континентов и стран, включая Россию. Важным является наличие все увеличивающейся группы населения старше 75, среди которой выявляется наибольший рост числа женщин в популяции пожилых и старых людей. По прогнозам ВОЗ к 2015 году 46% мировой популяции женщин окажется старше 45 лет (Bruls Е., 2000).
Обращает на себя внимание явление увеличения одиноких женщин в этой популяции, что ещё в большей степени актуализирует проблему демографической ситуации современной России, характеризующейся низкой рождаемостью на фоне высокой смертности населения, что позволяет констатировать явление депопуляции населения (В.И. Жуков, 2002). Это явление невозможно устранить без участия женщин, здоровье которых играет определяющую роль в воспроизводстве населения. Этой связи актуальной задачей здравоохранения является разработка методов профилактики и лечения заболеваний, возникающих у женщин переходного и пожилого возраста (Сметник В.П. и др., 1988).
Менделевич В.Д. (1996) приводит данные, согласно которым средний возраст наступления климакса у женщин равен 45-47 годам и зависит от перенесенных заболеваний, условий жизни, наличия профессиональных вредностей и т.д. Наряду с выключением репродуктивной функции в этот период происходят возрастные изменения в других органах и системах, ограничивающие адаптационные возможности организма и являющиеся основой для возникновения заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной, опорно-двигательной систем, психических расстройств и урогенитальных нарушений (Тювина Н.А., 1999; Дюкова Г.М. и др., 2001; Серов В.Н, 2002; Арутюнян А.В., 2003; Bruls Е. et аЦ 2000; Avis N.E. et al., 2001 и др.).
Климактерический синдром - своеобразный симптомокомплекс, осложняющий естественное течение климактерия. Он характеризуется нейро-психическими, вазомоторными нарушениями, возникающими на фоне возрастных изменений в организме. Частота его возникновения составляет от 26 до 48% (Вихляева Е.М., 1980, 1995; Серов В.Н., 1993). По данным зарубежных авторов, к патогенезу патологического течения климакса причастны многие катехоламины (Uzan S., 1986; Bonne K.V., 1992). Венига А. (1996) считает, что истощение эстрогенов влияет на содержание серотонина в мозговых структурах, вызывая симптомы, свойственные тревоге и депрессии, что может явиться причиной возникновения патологических форм поведения.
Существование общих нейротрансмиттерных механизмов регуляции эндокринных и психических функций открывает возможности использования психотропных средств, особенно препаратов избирательного действия, в качестве регуляторной терапии больных с нейроэндокринными расстройствами (Schoultz Von В., 1990; Gee K.W., 1991; Morrison AS., 1996).
Возникновение и регуляция тревоги обеспечивается сложным взаимодействием ряда медиаторных систем: катехоламинергической, серотони-нергической, эндокринной. Следует учитывать, что тревога играет роль модулирующего фактора, определяющего формирование «продепрессивного» или «продеперсонализационного» ответа на стресс и возможность их взаимного перехода (Кенунен О.Г., 2006)- На основании анализа иностранной литературы Нуллер Ю.Л. (2002) делает вывод о том, что не во всех случаях тревоги бензодиазепиновые транквилизаторы могут быть доста-точно эффективными. При лечении и профилактике климактерических расстройств, применяют препараты половых гормонов и негормональные средства (Мочалова ЕЛ., 2004; Чистякова О.О. (2005); De Leo V., 1998; Fazekas F, 1993; Henderson V.W., 1994;ComperatoreC.A., 1996).
В последние годы при лечении больных с выраженными климактерическими психическими нарушениями всё более широкое применение находят психотропные препараты, в том числе в сочетании с гормональными средствами (Трубникова Л.И., Давидян Л.Ю., 1998; Соловьёва А.Д. и др., 2001; Стрижова Н.В. и др., 2002). Необходимо помнить, что больные патологическим климактерическим синдромом, отличаются повышенной чувствительностью к психотропных препаратам, поэтому нужно точно определять их дозировки, для предупреждения побочных эффектов (Александровский Ю.А., 2000; Сметник В.П., Кулакова В.И., 2001). При этом следует учитывать временную организацию чувствительности к противотревожным средствам (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2006; Арушанян Э.Б. и др., 2006).
Учитывая тесную связь проявлений тревоги и депрессии, высокую зависимость возникновения тревоги от активности серотонинергических и но-радреналиергисеских систем мозга логично рассмотреть возможность применения при тревожио-фобических состояниях антидепрессантов. Исследователи разрабатывают всё новые антидепрессанты, стремясь повысить их эффективность и безопасность (H.Loo, Р Deniker, 1988; Е. Richelson, 1984; J.M. Perel, 1988; R.M. Post, 1989 и др.). В частности, такие антидепрессанты как сертралин, пароксетин, венлафаксин достаточно эффективны при психогенной депрессии, что было установлено A.Smajkic et al. (2001) на беженцах из Боснии. Сравнительно недавно были проведены плацебо-контролируемые исследования сертралина при посттравматической тревоге (Волошин В.М., Мосолов С.Н., 2002; Rotbaum В., Farfel G., 1999), подтвердившие высокую эффективность и безопасность препарата.
Исследование эффективности препарата сравнения амитриптилина при тревожно-фобических расстройствах женщин с КС
«Несомненно, старение более не является просто "одной из первостепенных мировых проблем". То, что представлялось "факультативным" в двадцатом веке, становится преобладающим в двадцать первом веке. Такая революция поставит огромные проблемы в мире, который уже трансформирован в результате глобализации, миграции и экономических изменений". (Из выступления Генерального секретаря ООН Кофи Аннана на Второй Всемирной ассамблее по проблемам старения (Мадрид, 8 апреля 2002г).
В России люди в возрасте 60 лет и старше составляют 16,7%, а в потреблении услуг только здравоохранения на долю этого контингента приходится 33,2% (Сафарова Г.Л., 1997). Важной социальной проблемой является и демографическая деформация в когорте 60 лет и старше соотношения мужчин и женщин: на 100 городских мужчин в возрасте 60-69 лет приходится 154 женщины, в возрасте 70-79 лет -254, а в возрасте 80 и более - 370 женщин. В сельской местности эта ситуация проявляется еще четче, где соответствующее соотношение равно 142, 276 и 464 женщинам на 100 мужчин указанного возраста. Старение населения - наиболее характерное демографическое явление современной эпохи, обусловленное сложным комплексом факторов, включающих особенности воспроизводства населения, интенсивность и направленность миграции людей, санитарно-демографические последствия войн (Д.Ф.Чеботарев, 1972).
В России численность людей в возрасте 60 лет и старше за последние 35 лет увеличилась на 133% при общем росте численности населения за тот же период на 26%. В "зоны демографического бедствия" И.Н. Бондаренко (1995) включает те территории страны, где пожилые и престарелые составляют от 26 до 28,5% - это Рязанская, Тамбовская, Курская, Псковская, Тверская, Тульская, Смоленская, Воронежская области.
Другим важным проявлением глобального процесса старения населения планеты, по мнению специалистов, является рост числа женщин в популяции пожилых и старых людей по мере старения населения, которые находятся в более тяжёлых материальных условиях. Определенную роль в бедственном положении женщин, особенно старшего поколения, играют тендерные аспекты предпринимательства (С. Барсукова, 1998; С. Рощин, Я. Рощи-на, 1994; А. Чирикова, 1998, 1997 и др.); тендерные особенности социальной политики (В.Н. Баскаков, М.Е. Баскакова, 1998); тендерные проблемы социально-экономической адаптации (Е.Н. Мезенцева, 1999), а также возможность их сверхэксплуатации в неформальном секторе экономики (3. Хоткнна, 2000). Эти особенности могут усугублять возникающие психопатологические проблемы женщин, что следует учитывать в научных исследованиях, помня о том, что женщины чаще и более длительно пользуются всеми видами медицинских услуг, включая услуги на дому.
Таким образом, можно констатировать признаки глобального постарения населения планеты, характерные для многих континентов и стран, включая Россию. Важным является наличие все увеличивающейся группы населения старше 75, среди которой выявляется наибольший рост числа женщин в популяции пожилых и старых людей. Обращает на себя внимание явление увеличения одиноких женщин в этой популяции, что ещё в большей степени актуализирует проблему демографической ситуации современной России, характеризующейся низкой рождаемостью на фоне высокой смертности населения, что позволяет констатировать явление депопуляции населения (В.И. Жуков, 2002). Это явление невозможно устранить без участия женщин, здоровье которых играет определяющую роль в воспроизводстве населения. Этой связи актуальной задачей здравоохранения является разработка методов профилактики и лечения заболеваний, возникающих у женшин переходного и пожилого возраста (Сметник В.П. и др., 1988; Татарчук Т.Ф., 1997).
Старение - развивающийся задолго до старости многозвеньевой биологический процесс (В.В. Фролькис, 1975). Сам по себе процесс старения, очевидно, наблюдается с начала становления и развития человека. "Уже в возрасте 20-30 лет в человеческом организме протекают инволюционные процессы, которые геронтологи определяют, как длительный биологический процесс, наступающий задолго до старости и неизбежно приводящий к ограничению адаптационных возможностей организма" (Т.З. Козлова, 1993).
Существует целый ряд гипотез о механизмах старения, которые могут быть основой разработки средств и способов профилактики старения организма человека. Представляет интерес иммунная система старения (В.И. Донцов, 2000), в которой основную роль в угасании процессов жизнедеятельности отводится системе Т-лимфоцитов и модель старения, учитывающая упаковку клеток (В.Е. Чернилевский, 2000), как дополнительный довод в пользу регуляторной гипотезы старения. А.А. Згурский и др. (2000) считают, что в процессе старения главную роль играют антагонистические отношения между вегетативной нервной системой и ЦНС, возникающие на определенных этапах онтогенеза. В соответствии с концепцией В.М. Бернштейна (2000) процесс старения зависит с одной стороны от заложенной в организм программы старения, а с другой количеством и степенью выраженности стрессорных нагрузок. Близкие к этим рассуждениям является мнение Л.К. Обуховой (2000) о том, что реализация программы старения в разные периоды жизни различается не только скоростью, но и качественно.
Исследование эффективности сертралина в дозе 100 мг/сут. при тревож-но-фобических расстройствах женщин с КС
Трубникова Л.И., Давидян Л.Ю. (1998) отмечали, что у 25-50% женщин наряду с вегетативными и обменно-эндокринными нарушениями проявлялись психические расстройства, изменения личности, нередко превосходящие по выраженности другие симптомы климактерия. Рассматривая клинические проявления климактерических психических расстройств Обухов Г.Л. (1969) считает ипохондрический синдром облигатным, а астенический, депрессивный и истерический - факультативными. Тювина Н.А. (1991) и др. исследователи наиболее часто отмечали истерический (34,6%), депрессивный (25,6%), астенический (23,12%) синдромы, реже встречались фобиче-ский (10,3%) и паранойяльный (6,4%). Краснощёковой Л.И. (1989) описана возможность сосуществования невротических и неврозоподобных симптомов в период климакса, наслоение невротической симптоматики на климактерические изменения с формированием тревожно-депрессивного, депрессивно-ипохондрического и депрессивно-истерического синдромов.
Психопатологические симптомы (Менделевич В.Д., 1996) климактерического синдрома предстают базовыми, на основе которых конструируется весь специфический симптомокомплекс. Он подчеркивает, что при этом, неврозоподобные симптомы (органического генеза) наиболее выражены при астеническом варианте, а невротические (психогенные) - при истерическом, тогда как при сенесто-ипохондрическом варианте больший удельный вес у неврозоподобных проявлений, а при тревожно-депрессивном, наоборот, преобладают невротические расстройства. В структуре фобического синдрома преобладают нозофобия и танатофобия, а также тревожные опасения, связанные с настоящим состоянием и пессимистической перспективой. Депрессивные нарушения характеризуются сниженным, безрадостным настроением с плаксивостью, понижением интереса к собственной личности и окружающему, снижением активности с ощущением возрастной «измененное», страхом перед надвигающейся старостью, тревожными опасениями за своё здоровье, нарушениями засыпания (Тювина Н.А., 1991; Решетова ТВ., 1998). Исследованием Jones K.J. (1993) подтверждается высокая частота нарушений сна (от38 до 47%) у женщин в данный период. У пациенток в постменопаузе нередко отмечаются нарушения моторной функции (увеличение частоты болезни Паркинсона), а также повышение относительного риска возникновения болезни Альцгеймера (Brey G.A., 1990).
Вопрос о первичных патофизиологических изменениях на уровне нейроэндокринной системы в настоящее время до конца не выявлен. В.Н. Демидов (1990), М.А. Гудкова (1994), например, считают, что в основе формирования КС находится старение» гипоталамических структур головного мозга, тогда как Э.М. Ильина (1986), R.J. Urban (1992) полагают, что возрастное снижение гормональной функции яичников обуславливает нарушение взаимоотношений гуморальных и нервных факторов. В свою очередь гипо-таламические нейрогормоны (тиролиберин.гонадолиберин, соматостатин) оказывают влияние на спонтанную активность нейронов головного мозга (A.Barnes et al., 1990), вызывают антидепрессивный, противонаркозный эффекты, изменяют поведенческие реакции (S.A. Hamilton, 1993), влияют на сон (М.Г. Айрапетянц, 1982; А. Вейнинга, 1996), память и эмоции.
Известно, что одним из наиболее частых проявлений гипоталамических нарушений является астенизация нервной системы (Арушанян Э.Б., 1992). Она обусловлена нарушением передачи афферентных импульсов из ретикулярной формации ствола мозга к гипоталамусу и эфферентной им-пульсацией из гипоталамуса через ретикулярную формацию к стволу мозга. Снижение уровня эстрогенов приводит к уменьшению количества свободного триптофана, с последующим уменьшением 5-окситриптамина (Коренев Г.Я., 1975; Cagnacci А., 1997), а нарушение синтеза последнего может обусловливать депрессию, тем более доказано, что сам по себе триптофан обла 25 дает антидепрессивными свойствами (Ashcroft D., 1973). Венига А. (1996) считает, что истощение эстрогенов влияет на содержание серотонина в мозговых структурах, вызывая симптомы, свойственные тревоге и депрессии, что может явиться причиной возникновения патологических форм поведения. Серотоииновая дисрегуляция с вовлечением в процесс различных подтипов рецепторов может обусловить нервную булимию, ожирение, малую и большую депрессию, мигрень и ряд других видов головной боли (Buckler Н.М., 1991). Серотонинергические рецепторы 5-НТД подтипа являются важной мишенью в лечении нейропсихических расстройств, таких как тревожность и депрессия (BHer et al., 1990; Glennon, 1990; Murphy, 1990; Levy, van deKar, 1992).
При трактовке уровня серотонина в организме следует также помнить о четких сезонных и суточных колебаниях его синтеза, поступления в си-наптическуго щель и о чувствительности специфических рецепторов (Sut-cliffe et al., 1995). Всё это свидетельствует о необходимости не забывать мнение Van Praag (1992) о том, что нарушение обмена серотонина неспецифичны для какого-то определённого синдрома или нозологической формы депрессии. Скорее они соответствуют только отдельным психическим компонентам в структуре заболевания типа повышенной тревожности или агрессивности. Исследования, с использованием селективных агонистов серото-ниновых рецепторов, по-видимому, смогут решить эту дилемму (Bleich A. Et al., 1991;BrownS., 1991; VanDuijnCM., 1997).
Сравнительный анализ различных вариантов коррекции тревожно-фобических расстройств женщин
Важно учитывать, что все эти свойства проявляются в едином континууме, хотя степень выраженности каждого свойства зависит от химического строения препарата и его дозы (Середенин СБ., 2002). Очевидно, указанные эффекты этой группы препаратов привели к тому, что они составляют 60-70% назначений пожилым лицам, к которым относятся и женщины с КС (Концевой В.А. и др., 2006). Вместе с тем, такие транквилизаторы как диазепам, хлордиазепоксид, хлоразепат и даже феназепам и лоразепам не предотвращают панических атак и только алпразолам и клоназепам оказались эффективными при лечении больных с симптоматикой панического расстройства (Калинин ВВ., 2002). Перспективным для устранения симптомов страха, тревоги является новый анксиолитик афобазол (Ашрафян К.Б., 2006; Середенин СБ., Яркова М.А., 2006; Яркова М.А., 2006), а также вещества, являющиеся неполными антагонистами 5НТЛ - антагонистами 5НТг - рецепторов, антагонистами возбуждающих аминокислот, аналогами нейроактивных пептидов (Козловский В.Л., 2002).
При проведении тимоаналептической терапии симптоматика тревоги может редуцироваться за счёт следующих факторов: 1) мощности стимулирующего воздействия фармакологического агента на серотониновые рецепторы 1 типа - истинное анксиолитическое действие; 2) антихолинэргическо-го, альфа-адренергического, анти гнетам и нову ого действия - седативный эффект; 3) редукции депрессивной симптоматики (Костюкова Е.Ґ., 2002).
Поскольку панический приступ является центральным, пусковым звеном в механизме тревожно-фобических расстройств, основной акцент в терапии должен быть сделан на блокаде панической симптоматики. Транквилизаторы бензодиазепинового ряда, являясь высокоэффективными при генерализованных тревожных расстройствах, снижая выраженность проявлений тревоги и вегетативной симптоматики, оказались не в состоянии предупреждать появление очередных приступов паники (Калинин В.В., 2002). Однако. такие современные препараты как алпразолам и клоназепам обладают спо 36 собностью купировать такие приступы, но они вызывают появление лекарственной зависимости, появление излишней седации (сонливость, слабость, утомляемость, незначительные нарушения памяти) и синдрома «отмены». Эти обстоятельства существенно ограничивают их возможности, как и других производных бензодиазешша, при длительной профилактической терапии (Мосолов С.Н., 2002). Следует указать ещё на один недостаток бензо-диазепинов, имея ввиду когнитивные нарушения. При этом нарушения в познавательной сфере, возникающие в случае чрезмерно выраженной тревоги, в последующем сами подкрепляют тревожный эффект, т.е. возникает система "circulus vitiosus" (порочного круга), что способствует хронизации тревожных состояний. Вместе с тем среди небензодиазепиновых анксиолитиков имеется препарат гидроксизин (атаракс), не вызывающий нарушений когнитивных функций (Калинин и др., 2002).
Калинин В.В. (2002) на основании многочисленных данных современной иностранной литературы пришёл к выводу о том, что препараты, относящиеся к группе селективных агонистов серотониновых рецепторов (буспи-рон, гепирон, ипсапирон), не являются бензодиазепиновыми, имеют достаточную эффективность при генерализованных тревожных расстройствах, тогда как специфического блокирующего эффекта на приступы паники они не оказывают. Бета-адреноблокаторы (пропранолол) устраняют в основном ве-гето-соматические проявления тревоги и их основным показанием для применения являются случаи социальной фобии.
Учитывая тесную связь проявлений тревоги и депрессии, высокую зависимость возникновения тревога от активности серотонинергических и но-радренергических систем мозга логично рассмотреть возможность применения при тревожно-фобических состояниях антидепрессантов.
В настоящее время в связи с ростом числа невротических расстройств
в амбулаторной практике широко применяются антидепрессанты
(А.Б.Смулевич, 1997; В.Н.Краснов, 1998; Л.В.Ромасенко, 1999; S.C.Boldberg et al., 1986; 1. Hindmarch, 1990), первыми из которых, введенными в клиниче 37 скую практику, были тридиклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО). Ещё в 1952 E.Zeller было показано, что ипро-ниазид является ингибитором МАО. Предполагалось, что его антидепрессив-ньгй эффект и действие других ингибиторов МАО связаны с вызываемым ими торможением ферментативного распада норадреналина и серотонина и увеличением этих нейромедиаторов в ЦНС (J. Schildkraut, 1965). Механизм действия трициклических антидепрессантов, также был объяснён их влиянием на моиоаминэргические процессы мозга (J. Glowinski, J. Axelrod, 1964): они оказывают тормозящее влияние на обратный нейрональный захват моноаминов (реаптейк) и таким образом повышают их концентрацию в синапти-ческой щели. В настоящее время ТЦА применяются по-прежнему широко, тогда как ИМАО используют только при лечении пациентов с тяжелой депрессией, что связано с риском взаимодействия с продуктами, содержащими тирамин. Кроме ТЦА, в последние годы появились новые группы антидепрессантов - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИ-ОЗС) и ингибиторы МАО типа А обратимого действия.
Ингибиторы обатного захвата серотонина демонстрируют важнейшие достижения в фармакотерапии аффективных нарушений (Р.Я. Бовин, 1995; J.Loper-Ibor, 1988; S. Montgomery, 1988; E.V. Saechetti, 1991), т.к. они, изменяя обмен серотонина, обладают высокой активностью и не вызывают серьезных побочных эффектов, присущих трициклическим антидепрессантам (G.B.Cassanoeta!., 1991; K.Rickels, Е. Schweizer, 1990).
СИОЗС, как правило, не взаимодействуют с рецепторами, поэтому их переносимость обычно выше, чем ТЦА- Однако для них характерны побочные эффекты относительно желудочно-кишечного тракта: тошнота, диспепсия, диаррея (I.N.Ferrieret а!., 1992).
![Повышение эффективности фармакотерапии больных артериальной гипертензией с использованием фармакокинетических параметров \Nb-адреноблокаторов [Электронный ресурс]](/i/i/4481/209426.png "Повышение эффективности фармакотерапии больных артериальной гипертензией с использованием фармакокинетических параметров \Nb-адреноблокаторов [Электронный ресурс] Жамбалов Даши Баирович")
