Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Этиопатогенез, клиника и терапия аногенитального кондиломатоза (обзор литературы) 10
1.1 Этиологическая характеристика возбудителя аногенитального кондиломатоза
1.2 Патогенез аногенитального кондиломатоза 12
1.3 Клинические проявления и диагностика аногенитального кондиломатоза
1.4 Современные подходы к терапии аногенитального кондиломатоза
Глава 2. Материал и методы исследования 35
2.1 Общая характеристика больных 35
2.2 Характеристика препаратов, применяемых для местного воздействия
2.3 Характеристика йодантипирина 47
2.4 Критерии клинической эффективности терапии папилломавируснои инфекции
2.5 Методы исследования 49
Глава 3 Результаты собственных исследований 56
3.1 Динамика объективной симптоматики у больных аногенитальным кондиломатозом при различных вариантах лечения (по результатам наружного осмотра)
3.2 Влияние йодантипирина на эффективность местного лечения 4
3.3 Динамика иммунологических показателей у больных аногенитальным кондиломатозом при лечении йодантипирином в комплексе с локальной деструкцией кондилом
3.4 Характеристика элиминации вируса папилломы человека из пораженных тканей
3.5 Частота рецидивирования аногенитального кондиломатоза после лечения
3.6 Показатели эффективности местного лечения при рецидивах аногенитального кондиломатоза
Глава 4 Обсуждение полученных результатов 74
4.1 Характеристика проявлений аногенитального кондиломатоза у больных до начала лечения 4.2 Клиническая эффективность йодантипирина в комплексе с локальной деструкцией кондилом солковагином / солкодермом 81
4.3 Клинические эффекты йодантипирина в период после проведенной терапии
4.4 Особенности рецидивирующего процесса после лечения йодантипирином
4.5 Сравнительные аспекты клинической эффективности йодантипирина при различных вариантах течения аногенитального кондиломатоза 89
Заключение 92
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Библиографический список
- Клинические проявления и диагностика аногенитального кондиломатоза
- Характеристика препаратов, применяемых для местного воздействия
- Динамика иммунологических показателей у больных аногенитальным кондиломатозом при лечении йодантипирином в комплексе с локальной деструкцией кондилом
- Клинические эффекты йодантипирина в период после проведенной терапии
Клинические проявления и диагностика аногенитального кондиломатоза
Пусковым моментом в образовании бородавок служит микротравма кожи и слизистых оболочек. ВПЧ внедряется в базальные клетки эпителиального слоя, после чего образуется резервуар вирусов. В ранней стадии инфицирования в базалиоцитах увеличивается содержание в ядрышках РНК, формируются ДНК-содержащие ядерные включения, появляются дистрофические изменения в цитоплазме. В дальнейшем ВПЧ интенсивно размножается в кератинпродуцирующих клетках и по мере оттеснения последних к наружному слою перестает делиться [Скрипкин Ю.А. и соавт., 1998; Козлова В.И. и соавт., 2000; Кузнецова Ю.Н. и соавт., 2002]. Благодаря способности эпителия и эпидермиса к слущиванию и постоянному обновлению, поврежденные клетки отторгаются [Роговская СИ., 2001].
Вирус может находиться в клетке в фазе активации, для которой характерны клинические проявления ПВИ, а также в фазе персистенции (постоянной и транзиторной), соответствующей субклиническим и латентным формам. Постоянное вирусоносительство впоследствие ведет к дисплазии, тяжелая степень которой заканчивается инвазивным раком, в частности, раком шейки матки [Маринкин И.О. и соавт., 2003].
Взаимодействие ВПЧ и организма человека при поражении гениталий разнообразно и затрагивает многие компоненты иммунитета на системном и локальном уровнях. Возникают пролиферация, хемотаксис и активация активация иммунокомпетентных клеток различных популяций, изменяется их соотношение, возрастают экспрессия молекул адгезии в очаге воспаления и продукция специфических иммуноглобулинов [Роговская СИ., 2003].
На фоне изменений в иммунной системе происходит диссеминация ВПЧ, при этом локальные проявления регистрируются в первую очередь. ПВИ подавляет компетентность иммунных клеток по отношению к ВПЧ 14 вызванным бородавкам, приводящим к локальному ослаблению иммунной реакции, снижению содержания CD4 и развитию системного иммунодефицита [Arany I. et al.5 1998; Frazer J.H., 1998].
Неспецифическую противовирусную защиту организма обеспечивает система интерферона (ИФН), представители которой выделяются в отдельную группу цитокинов, функционирующих в организме как интегральная часть иммунной системы. ИФН - гетерогенный класс белков, продуцируемых в ответ на воздействие различных агентов (индукторов) и способных подавлять репродукцию широкого круга вирусов. ИФН являются также эндогенными иммуномодуляторами и могут оказывать на иммунную систему как стимулирующий, так и ингибирующий эффекты в зависимости от дозы и продолжительности воздействия [Кузнецов В.П., 1998; Роговская СИ., 2003].
В систему интерферона объединяются гены ИФН, их репрессоры, сами ИФН (а, (3, у), специфические клеточные рецепторы и активируемые при взаимодействии ИФН с рецепторами ферментные системы, прежде всего 2 -5 -олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы [Кузнецов В.П., 1987; Ершов Ф.И. и соавт., 1990; Dianzani F., 1993; Чекенев СБ., 1996; Волкова М.А., 1999; Венгеровский А.И., 2002].
Система ИНФ не имеет ни специальных клеток, ни тем более органов, она существует в каждой клетке, так как любая клетка может быть заражена вирусом и должна иметь систему распознавания и элиминации чужеродной генетической информации [Тазулахова Э.Б., 1980; Ершов Ф.И. и соавт., 1985, 1996]. ИФН являются элементами сложной цепи цитокинов, гормонов, простагландинов и регуляторов апоптоза, действие которых взаимно регулируется и частично дублируется [Роговская СИ., 2003]. По классификации ВОЗ интерфероны делятся на 3 класса: 1. Лейкоцитарный интерферон (а-ИФН). 2. Фибробластный интерферон (/З-ИФН). 3. Иммунный интерферон (Y-ИФН). С учетом эффектов выделяют ИФН I и II типов. К I типу относят а-ИФН и /З-ИФН, ко II типу - Y-ИФН. ИФН I типа по противовирусному эффекту значительно превосходят ИФН II типа. Последний действует как супрессор иммунитета [Учайкин В.Ф. и соавт., 1985; Фабер И.А., 1987; Кузнецов В.П., 1989; Ариненко Р.Ю. и соавт., 1997]. Биологическое действие ИФН характеризуется универсальностью (активность против многих ДНК-, РНК-содержащих вирусов), специфической тканевой активностью (активны только в гомологичных структурах) и последействием (вирусы подавляются в обработанных клетках даже после удаления ИФН) [Новохатский А.С. и соавт., 1980; Кузнецов В.П. и соавт., 1984; Рафальский В.В., 1997]. ИФН выполняет ключевые функции в противовирусной защите. Во-первых, он стимулирует продукцию антивирусных белков в интактных клетках, создавая в них антивирусное состояние. Во-вторых, ИФН быстро активирует систему естественной цитотоксичности, приводящей к лизису пораженных вирусом клеток. В-третьих, ИФН стимулирует макрофаги, которые обеспечивают представление антигена, а также элиминируют свободные вирусные частицы и разрушенные клетки. В-четвертых, ИФН прямо и опосредованно участвует в активации Т-звена иммунитета [Соловьев В.Д. и соавт., 1983; Покровский В.И. и соавт., 1986; Парфенов В.В. и соавт., 1990; Dianzani F., 1993; Змызгова А.В., 1999].
Характеристика препаратов, применяемых для местного воздействия
Локальная химическая деструкция кондилом проводилась солкодермом или солковагином в зависимости от локализации бородавок на кожных покровах или слизистых оболочках соответственно. Такие свойства, как действие строго в зоне применения, точная дозировка за счет быстро проявляющихся признаков эффективности в виде изменения окраски обрабатываемого участка, безболезненность лечения, непродолжительный период заживления, отсутствие осложнений, возможность амбулаторного применения без использования специальной аппаратуры позволяют считать солкодерм и солковагин наиболее эффективными и безопасными коагулирующими препаратами [Васильев М.М. и соавт., 1999; Гомберг М.А. и соавт., 1999; Кривошеев Б.Н. и соавт., 2001].
По химическому составу препараты во многом сходны, однако качественно различаются присутствием нитрата меди в солкодерме и нитрата цинка в солковагине. Это определяет преимущественное применение солкодерма на коже, а солковагина на слизистых оболочках. Солкодерм (Solko Basel, Швейцария) - смесь органических и неорганических кислот: 1 мл раствора содержит 625,2 мг азотной кислоты, 41,5 мг уксусной кислоты, 57,4 мг щавелевой кислоты, 4,5 мг молочной кислоты и 0,048 мг нитрата меди; выпускается в виде раствора во флаконах по 0,2 мл.
Солковагин (Solko Basel, Швейцария) - смесь органических и неорганических кислот: 1 мл раствора содержит 537 мг азотной кислоты, 20,4 мг уксусной кислоты, 58,6 мг щавелевой кислоты и 6 мг гексагидрата цинка нитрата; выпускается в виде раствора во флаконах по 0,5 мл.
Процедуру химической деструкции кондилом проводили следующим образом. Ватным тампоном удаляли выделения с наружных половых органов. После обработки пораженных поверхностей 70% раствором спирта наносили солкодерм или солковагин непосредственно на кондиломы с помощью трубчатого аппликатора до возникновения равномерного желтовато-белого или серого окрашивания. Обработку солкодермом проводили однократно, солковагином - дважды с интервалом 1-3 мин. При локальном воздействии препаратов отмечались коагуляция патологического эпителия и образование струпа белого или желтовато-бурого цвета. Струп отторгался бескровно на 3-5 день с последующей эпителизацией. Через 7 сут проводили контрольный осмотр, при необходимости назначали следующий сеанс деструктивной терапии. Количество аппликаций зависело от распространенности кондиломатозного процесса. Солкодермом обрабатывали однократно в общей сложности не более 3 см2 поврежденной поверхности кожи, солковагином - не более 0,5 см . Интервалы между обработками определяли по срокам заживления после последней процедуры, также учитывали менструальные периоды у женщин, если они наслаивались на момент проведения лечения.
В последнее время исследователей все больше привлекает изучение эффективности лечения заболеваний вирусной этиологии стимуляторами выработки эндогенных ИФН, не оказывающих побочные эффекты, характерные для экзогенной интерферонизации [Гомберг М.А. и соавт., 1998]. Препаратом данного фармакологического класса является индуктор а-и Р" ИФН 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон - йодантипирин [Саратиков А.С. и соавт., 1996, 1997, 1998; Лепехин А.В. и соавт., 2000].
Йодантипирин разрешен для применения в медицинской практике (Приказ Министерства зравоохранения и медицинской промышленности РФ от 13.08.96 № 316; Регистрационное удостоверение 96/316/2). Препарат ингибирует репродукцию РНК- и ДНК-содержащих вирусов при участии генома клетки, противовирусное действие осуществляется на стадии транскрипции генетической информации [Саратиков А.С. и соавт., 1975, 1996, 2000; Евстропов А.Н., 1992].
Йодантипирин является эффективным индуктором интерферона: через 4 ч после его введения экспериментальным животным и вплоть до 48 ч наблюдения содержание ИФН в сыворотке крови значительно возрастает. Существенная стимуляция выработки ИФН лейкоцитами и спленоцитами сохраняется в течение 72 ч [Евстропов А.Н., 1992; Саратиков А.С. и соавт., 1996, 1998]. Препарат, оказывая мембраностабилизирующее действие, тормозит проникновение вирусов в клетки. Наряду с этим йодантипирин обладает иммуномодулирующей активностью. Он повышает синтез вируснейтрализующих антител, стимулирует клеточный иммунитет, увеличивает число зрелых Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и хелперов, тормозит активность Т-супрессоров [Саратиков А.С. и соавт., 1975; Грищенко Л.Н. и соавт., 1990].
Лечебно-профилактическое действие йодантипирина при вирусных ин фекциях обусловлено сочетанием противовоспалительной, вируснейтрализующей, интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активности [Саратиков А.С и соавт., 1975, 2000; Евстропов А.Н., 1992]. Показаниями к применению йодантипирина являются грипп, парагрипп, острые респираторные заболевания, клещевой энцефалит, неполиомиелитные энтеровирусные инфекции Коксаки и ECHO, вирусные везикулярные стоматиты, герпес, геморрагическая лихорадка, цитомегаловирусная инфекция [Грищенко Л.Н. и соавт., 1990; Лепехин А.В. и соавт., 2000; Саратиков А.С. и соавт., 1996, 1975, 2000]. При приеме внутрь препарат быстро попадает в кровь, а его элиминация из организма осуществляется за счет почечной экскреции.
Динамика иммунологических показателей у больных аногенитальным кондиломатозом при лечении йодантипирином в комплексе с локальной деструкцией кондилом
Проведенное исследование иммунологического статуса у больных аногенитальным кондиломатозом выявило значительные изменения в системе Т-звена иммунитета (табл. 3.3). Во всех основных группах по сравнению с соответствующими показателями в группе здоровых доноров достоверно повышалось абсолютное содержание лимфоцитов, лимфоцитов CD3, снижалось относительное содержание лимфоцитов CD4. Количество лимфоцитов CD 16 и IgG уменьшалось незначительно. Абсолютный уровень лимфоцитов CD4 и CD 16 не отличался от показателей нормы. Индекс CD4/CD8 в I, II и III группах снижался в среднем на 30,2%, 20,4% и 22,8% соответственно. В наибольшей степени количество лимфоцитов CD4 изменялось у пациентов с сопутствующими воспалительными заболеваниями, уровень лимфоцитов CD 16 - у больных с рецидивирующим течением кондиломатоза. Изменения со стороны В-звена иммунитета у больных достоверно не отличались от показателей нормы.
В целом характеристика иммунологических изменений у больных ано-генитальным кондиломатозом сводилась к перераспределению соотношения Т-хелперов и супрессоров в сторону увеличения последних. На фоне нормальных количественных показателей Т-хелперов отмечалось повышение абсолютного содержания Т-супрессоров, что закономерно приводило к снижению хелперно-супрессорного отношения (CD4/CD8).
Показатели иммунограмм соответствуют полученным ранее данным, что доказывает роль иммунных нарушений в развитие ПВИ [Аполихина И.А., 2002].
Определение количественных параметров клеточного и гуморального звеньев иммунной системы в период терапии и в последующие сроки наблюдения позволило выявить иммунотропные эффекты йодантипирина, примененного в комплексе с локальной деструкцией кондилом, у больных аногени-тальным кондиломатозом при различных вариантах течения заболевания (табл. 3.4). Иммунологические показатели у пациентов, получавших йодан-типирин, по сравнению с исходными значениями изменялись в сторону восстановления функций иммунной системы.
После окончания лечения йод антипирином у пациентов всех основных групп возрастали общее содержание лимфоцитов, абсолютное содержание клеток CD3, CD4 и CD 16 на фоне снижения уровня лимфоцитов CD8, что привело к повышению индекса CD4/CD8. Абсолютный уровень лимфоцитов CD3 в среднем повышался на 11-21% (максимально в III группе), относительный - на 7-9% (максимально в I группе). Абсолютное содержание лимфоцитов CD4 в динамике наблюдения повышалось в среднем на 24-32%, относительное - на 10-36% (в обоих случаях максимально во II группе). Абсолютный уровень клеток CD8 под влиянием терапии йодантипирином снижался в среднем на 10-42%, относительный - на 19-42%) (в обоих случаях максимально в I группе).
Наиболее выраженные изменения со стороны показателей Т-клеточного звена иммунитета под влиянием йодантипирина были отмечены в пуле CD 16, абсолютное содержание которого по сравнению с исходным уровнем увеличивалось на 35-57%) (максимально в III группе), относительное - на 42-67% (максимально в I группе). Изменения со стороны В-звена иммунитета отмечались слабо выраженной разнонаправленной динамикой (в основном положительной в I и III группах). Содержание иммуноглобулинов оставалось ниже их количества в группе здоровых доноров.
Иммунологические показатели у больных аногенитальным кондиломатозом через 3 мес после начала терапии (Х±т) Показатели Группы I(п=12) II (п=10) III (п=17) Здоровые доноры (п=10) Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Количестволимфоцитов(х10%) 44,2±2,7 45,8±2,4 46,5±2,8 36,3±2,4 CD3 (г/л) 1,90±0,П 61,41±3,21 1,68±0,11 63,32±2,72 1,78±0,16 62,71 ±1,83 1,17±0,02 60,50±2,63 CD4 (г/л) 1,19±0,10 36,32 ±1,42 0,98±0,07 37,04±1,72 0,97±0,09 34,11 ±0,84 0,76±0,03 38,81 ±1,22 CD8 (г/л) 0,62±0,06 21,33 ±1,92 0,53±0,06 19,74 ±1,64 0,56±0,06 19,81±1,33 0,47±0,02 24,20 ±1,21 CD4/CD8 1,84±0,22 2,02±0,24 1,86±0,14 1,62±0,07 CD 16 (г/л) 0,65±0,08 21,11 ±2,62 0,46±0,08 18,24±2,73 0,47±0,06 15,82 ±1,83 0,28±0,02 14,20 ±2,71 IgG(мг/мл) 12,61±1,20 10,54±1,73 11,61±0,36 13,12 ±1,17 IgA(мг/мл) 2,05±0,35 1,30±0,27 1,67±0,17 1,53 ±0,15 IgM(мг/мл) 1,54±0,29 1,17±0,13 1,58±0,16 1,43 ±0,16 Исследование иммунограммы через 3 мес после окончания лечения выявило нормализацию основных параметров иммунного статуса у пациентов всех основных групп (табл. 3.5). При этом сохранялись признаки активации иммунитета. По сравнению с соответствующими значениями в группе здоровых доноров в I и II группах повышались количество лимфоцитов и индекса CD4/CD8. В системе В-клеточного звена иммунитета восстанавливалось до нормы содержание всех классов иммуноголобулинов в I группе, IgM и IgG - в III группе и IgM - во II группе.
Клинические эффекты йодантипирина в период после проведенной терапии
На различных этапах лечения и при последующих контрольных осмотрах был выявлен выраженный противорецидивный эффект йодантипирина. Он проявлялся снижением числа рецидивов заболевания у пациентов.
В подавляющем большинстве случаев (73,1-91,3%) больные, получавшие йодантипирин, не имели рецидивов в течение всего периода исследования (9 мес). При рецидивирующем течении кондиломатоза развивался 1 рецидив (за исключением 2-х больных, у которых изначально отмечались более существенные отклонения в исходных и контрольных иммунограммах). В противоположность этому в группе сравнения рецидивы возникали у 75% больных, было много случаев с 2 и 3 рецидивами.
Рецидивы у больных, получавших йодантипирин, как правило, возникали в ранние сроки (1 мес) после установления факта клинического выздоровления (окончательная ликвидация кондилом и эпителизация мест локальной деструкции). В группе сравнения рецидивы проявлялись в течение 2-х, 3-х и вплоть до 5-й мес. Противорецидивная эффективность йоданитипирина, вероятно, обеспечивается его иммуномодулирующим и интерферониндуцирующим свойствами. Препарат нормализует функции системы местного и общего иммунитета, что объясняет снижение частоты рецидивов ПВИ после проведенного лечения.
Кроме того, йодантипирин способствовал снижению числа сеансов местной терапии кондиломатоза при рецидивах по сравнению с их количеством в группе сравнения. Таким образом, применение йодантипирина совместно с локальной деструкцией кондилом, вызванных ВПЧ 6/11 типов, дополнительно снижало число рецидивов заболевания, что позволяет считать обоснованным включение этого индуктора ИФН в комплексную терапию аногенитального кондиломатоза как эффективного противорецидивного препарата. 4.5. Сравнительные аспекты клинической эффективности йодантипирина при различных вариантах течения аногенитального кондиломатоза Рассматривая эффективность йодантипирина в комплексной терапии аногенитального кондиломатоза, представляло интерес выявить особые эффекты препарата, модифицирующие процесс выздоровления при различных вариантах течения заболевания.
Анализ полученных данных позволяет с уверенностью сказать, что больные с впервые выявленным кондиломатозом (I группа) наиболее чувствительны к терапии йодантипирином. У этих пациентов отмечались самые короткие сроки исчезновения кондилом, при этом практически у одной трети пациентов кондиломы окончательно исчезали в течение 1-й нед. Кроме того, больным этой группы потребовались однократные и реже трехкратные сеансы местной терапии. Объяснение этому нужно искать в исходно коротких сроках присутствия ВПЧ в организме и раннем начале терапии, что позволяло остановить прогрессирование заболевания на ранних этапах его развития.
Вместе с тем, у пациентов I группы исходно отмечались выраженные признаки иммунодефицита: индекс CD4/CD8 до начала терапии был самый низкий, так как отсутствовал приобретенный ответ иммунной системы на вирус ввиду его короткого пребывания в организме. Тем не менее, эффективность йодантипирина в I группе была такой же, как в остальных группах.
Влияние йодантипирина на процесс выздоровления во II и III группах не различалось, хотя сроки окончательной ликвидации кондилом у пациентов III группы были немного длиннее. Это, очевидно, связано с более частыми случаями «подсыпания» свежих кондиломатозных элементов вследствие высокой активности патологического процесса. Действительно, частота рецидивирования кондиломатоза после проведенной терапии у пациентов III группы была максимальной, а элиминация вируса протекала медленно. Сроки нормализации иммунного статуса, число рецидивов и сеансов местной терапии при рецидивах заболевания были такими же, как в других основных группах.
Особенностями влияния йодантипирина на процесс выздоровления пациентов были ускорение элиминации вируса и связанное с этим уменьшение числа рецидивов.
Таким образом, на эффекты йодантипирина при различных вариантах течения аногенитального кондиломатоза (сокращение сроков ликвидации кондилом, снижение количества процедур местной химиодеструктивной терапии) существенное влияние оказывали особенности течения болезни и исходное состояние системы местной и общей противовирусной защиты. По мере увеличения сроков после завершения терапии скорость элиминации вируса, частота рецидивов, количество процедур локального воздействия при рецидивах кондилом не различались между группами. Последнее позволяет говорить о главенствующей роли йодантипирина в успехе проведенной терапии и рекомендовать назначение данного препарата при различных вариантах аногенитального кондиломатоза, в частности при нерецидивирующем, рецидивирующем течении и кондиломатозе, осложненном воспалительной патологией урогенитальной сферы неспецифической этиологии.
