Введение к работе
Актуальность проблемы В настоящее время существуют различные приоритеты при лечении больных со злокачественными новообразованиями [Урманичева А Ф, Кутушева Г Ф, 2002] Для пациентов с высокими показателями безрецидивной выживаемости первоначально главным является качество жизни после проведенного лечения Количество таких пациентов в последние годы неуклонно возрастает [Шилин Е Д, Игнашина Е В , 1999, Зенкова Е В , 2004] Состояние репродуктивной функции является важным фактором их жизни [Kanazawa К, Suzuki Т, Sakumoto К, 2000, Gaffan N, Holder) L, Newlands E S et al, 2003, Gngg A , 2004]
Практически для каждого онкологического больного на определенном этапе его заболевания обсуждается вопрос об использовании химиотерапии [Переводчикова Н И, 2005] Повреждение женских половых желез ввиду постоянной смены морфологических структур, связанной как с развитием половых клеток, так и формированием эндокринной функции, является закономерным следствием любого вида цитостатического воздействия [Гершанович М Л , Филов В А , Акимов М А и др , 1999] В то же время, учитывая различные механизмы действия препаратов, их гонадотоксические эффекты могут значительно отличаться по степени выраженности и иметь ряд характерных особенностей [Гольдберг Е Д, Боровская Т Г, 2003] Изучение овариотоксических эффектов антибластомных средств разных групп позволяет прогнозировать сроки наступления ранней менопаузы, использование менее токсичных в этом плане препаратов могло бы сократить сроки ее наступления и значительно улучшить качество жизни пациенток
До недавнего времени изучению овариотоксических эффектов не уделялось достаточного внимания, первостепенной являлась оценка побочных эффектов антибластомных средств, лимитирующих их применение В последние годы изучение овариальной дисфункции становится приоритетным [Шилин Е Д, Игнашина Е В , 1999, Kanazawa К, Suzuki Т, Sakumoto К , 2000, Gaffan N , Holden L , Newlands E S et al, 2003, Gngg A, 2004, Davis AL, Klitus M, Mmtzer DM, 2005], что связано с обнадеживающими результатами лечения злокачественных заболеваний целого ряда локализаций, в том числе, и женской репродуктивной сферы Актуальным становится выяснение вопроса о возможности наступления беременности, а также появления полноценного потомства после завершенного лечения Обращает на себя внимание факт, что в клинике и эксперименте проводится активное изучение возможности снижения овариальной токсичности [Bokser L , Szende В , Schally А , 1990, Шилин Е Д, Игнашина ЕВ, 1999]
В настоящее время достаточно хорошо изучены овариотоксические эффекты алкилирующих соединений, платиносодержащих препаратов, антрациклиновых антибиотиков [Боровская Т Г , Пахомова А В , 2003, Боровская Т Г , Полуэктова М Е , 2004] Менее исследованными в этом плане являются антибластомные средства растительного происхождения этопозид и паклитаксел Последние относятся к средствами прямого действия на цитоплазматические и ядерные мишени [Гершанович М Л, Филов В А, Акимов М А и др, 1999] Этопозид является ингибитором топоизомеразной активности, паклитаксел индуцирует сборку дефектных микротрубочек Этопозид используется в клинической практике уже более 20 лет при лечении широкого спектра опухолей, в том числе, и органов женской репродуктивной системы [Махнова Е В, 2003, Мещерякова Н Г, 2004] Паклитаксел вошел в онкологическую практику в 90-е годы прошлого века Использование таксанов при раке молочной железы позволяет ежегодно сохранять жизнь десяткам тысяч женщин [Фисенко В П , 2000] В настоящее время показана высокая эффективность паклитаксела при лечении опухолей других локализаций [Бессмельцев С С , 2003, Блюменберг А Г ,
2003, Ганыпина И П , Сельчук В Ю , 2004, Островская Л А , Корман Д Б , Фомина М М , 2007] Обнадеживающие результаты лечения, наблюдаемые на фоне использования этопозида, паклитаксела, обусловили появление ряда работ, как в клинике, так и в эксперименте, посвященных изучению их овариотоксичности [Takahashi N, Kai S , Kohmura H et al ,1986, Kai S , Kohmura H, Hiraiwa E et al, 1994, Yucebilgin M S , Terek M С , Ozsaran A , 2004], однако они носят, в основном, фрагментарный характер
Из числа быстро обновляющихся клеточных систем организма, к которым относятся гемопоэтическая ткань, кишечный эпителий, волосяные фолликулы, а также ткани половых желез, в том числе овариальных, последние являются системой, временная остановка которой вполне допустима Подавление ее активности может экранировать яичники от действия цитостатических препаратов С этой целью рекомендуется использование эстроген-гестогенных препаратов и гипоталамических регуляторов функции гипофиза [Chapman R М , 1989, Шилин Е Д , Игнашина Е В , 1999, Зенкова Е В, 2004] Однако вопрос о выборе препарата, наиболее подходящего для овариопротекции, является в настоящее время нерешенным [Шилин Е Д, Игнашина Б В , 1999, Gngg А, 2004]
Цель исследования: изучить характер, глубину и продолжительность нарушений репродуктивной системы крыс-самок после действия противоопухолевых препаратов этопозида и паклитаксела Провести поиск оптимальных способов снижения их овариотоксичности
Задачи исследования-
Изучить характер, глубину, продолжительность морфологических и функциональных изменений репродуктивной системы крыс-самок в ранние и в отдаленные сроки после введения этопозида и паклитаксела
Выявить индивидуальные особенности повреждающего действия этопозида и паклитаксела на репродуктивную систему крыс-самок
Изучить степень реализации овариотоксических эффектов препаратов в анте- и постнатальном развитии потомства, при скрещивании крыс-самок в отдаленные сроки после цитостатического воздействия Определить влияние на потомство таких факторов, как вид цитостатического воздействия и сроки скрещивания после введения препаратов
Провести сравнительную оценку защитных свойств на яичники гормональных овариопротекторов
Научная новизна и практическая значимость работы. В работе впервые с помощью современных методов исследования проведено экспериментальное изучение морфологического и функционального состояния женской репродуктивной системы в ранние и отдаленные сроки после однократного внутривенного введения в максимально переносимой дозе (МПД) этопозида и паклитаксела Принципиальную новизну представляют данные, касающиеся характера и глубины выявленных нарушений, влияния препаратов на потомство Результаты экспериментальных исследований позволяют прогнозировать возможность восстановления женской репродуктивной функции после использования этих препаратов Практическую значимость представляют данные о влиянии этопозида и паклитаксела на состояние потомства Показано, что при выборе оптимального срока скрещивания можно снизить токсическое действие на потомство В работе впервые проведена сравнительная количественная оценка овариопротекторов гормонального происхождения
Апробация работы: Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференциях «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2004), «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической
фармакологии» (Томск, 2006), «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва 2007) Материалы были представлены на II Всесоюзном съезде научного общества фармакологов (Москва, 2003), сессии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск, 2003)
Публикации- По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 8 — в центральных журналах, рекомендованных перечнем ВАК
Объем и структура работы: Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы Работа иллюстрирована 15 рисунками и 32 таблицами Библиографический указатель включает 227 литературных источников, из них 115 отечественных и 112 иностранных
