Введение к работе
Актуальность проблемы. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее распространенных заболеваний у мужчин пожилого возраста (Bruskewitz R.C., 2003, Rosen R, 2003) Гистологические признаки ДГПЖ обнаруживаются более чем у 40% мужчин в возрасте 50 лет и более чем у 90% мужчин старше 80 лет Те или иные клинические симптомы заболевания отмечаются у большинства мужчин старше 50 лет (Barry MJ et al, 1992, Bruskewitz RC, 2003, Lepor H, 2004) Эпидемиологические исследования, проведенные в России, указывают яа постепенное возрастание частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет (Гориловский ЛМ., 1999) Таким образом, распространенность данного заболевания у мужчин является достаточно высокой и увеличивается с возрастом Социальная значимость и актуальность проблемы подчеркиваются демографическими исследованиями ВОЗ, свидетельствующими о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения в целом
Основными симптомами ДГПЖ являются симптомы нижних мочевых путей, которые могут значительно беспокоить больных и снижать качество их жизни (Bruskewitz R С, 2003, Lepor Н, 2004, O'Leary М Р, 2005) В тяжелых случаях заболевание может сопровождаться развитием осложнений, таких как острая задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, почечная недостаточность (Степанов В Н, 1999, Jacobsen S.J, 1997; Lepor Н, 2004) ДГПЖ также ассоциирована с развитием эректильной дисфункции у пациентов (Bruskewitz R.C, 2003, Daly MP, 2005) Высокая значимость заболевания для пациентов мужского пола (нарушение мочеиспускания, эректильная дисфункция, снижение качества жизни) в сочетании с его широкой распространенностью обосновывают актуальность разработки высокоэффективных и безопасных методов лечения ДГПЖ
Среди существующих на сегодняшний день способов лечения ДГПЖ выделяют оперативное лечение, физиотерапевтические методы и медикаментозную терапию (Лоран О Б, 2000; Roehrbora С G, 2005; Levy A, Samraj G Р., 2007) Хирургическое лечение является высокоэффективным (Roehrborn CG, 2005), однако, в связи с тем, что ДГПЖ является преимущественно заболеванием пожилых мужчин, хирургический способ лечения может быть противопоказан ввиду наличия у пожилых пациентов сопутствующих заболеваний и высокого риска оперативного вмешательства. Поэтому в последние годы все большую популярность завоевывает медикаментозная терапия (Kaplan S А, 2006). Фундаментальные открытия последних десятилетий в области исследований этиологии и патогенеза ДГПЖ позволили применить в лечении больных ДГПЖ различные фармакологические препараты. Успехи этого вида лечения оказались настолько высоки, что в наступившем XXI веке подавляющая часть больных ДГПЖ, возможно, будет лечиться медикаментозно с обеспечением высокого качества жизни (Мазо ЕБ, 2003) Применение различных
^7
4 фармакологических препаратов позволило значительно сократить количество оперативных вмешательств (Andersen J Т et al, 2007)
Несмотря на наличие большого количества лекарственных препаратов, предназначенных для лечения ДШЖ, ни один из них не является идеальным и требует определения своего места в структуре лечения заболевания (Сивков А В., 1999). Выбор того или иного препарата и метода лечения в конкретном клиническом случае определяется балансом факторов эффективности и безопасности, в совокупности обеспечивающих поддержание необходимого уровня качества жизни пациента (Bruskewitz R С, 2003, O'Leary MP ,2005).
В последние годы наблюдается возрастающий интерес исследователей к действию сверхмалых доз биологически активных веществ В том числе получен ряд данных о фармакологической активности малых и сверхмалых доз лекарственных средств (Ашмарин И П и др, 1992, Подколзин А А, Гуревич К Г, 2002, Benveniste J et al, 1988, Epstem О J et al, 2006) Эффекты сверхмалых доз описаны для разнообразных групп биологически активных веществ гормонов, эндогенных регуляторных пептидов, некоторых непептидных веществ (Сергеев ПВ и др., 1999) В последние годы проведен ряд исследований, показавших, что эффекты сверхмалых доз присущи и таким биологически активным молекулам, как антитела Показано, что антитела в сверхмалых дозах модифицируют эффекты эндогенного регулятора, к которому они выработаны, а не подавляют его активность, как это свойственно антителам в физиологических концентрациях (Эпштейн О И, 1999) К настоящему времени разработан и внедрен в клиническую практику ряд препаратов сверхмалых доз антител, предназначенных для профилактики и лечения различных заболеваний Каждый из этих препаратов был изучен в экспериментальных и клинических исследованиях, в которых было продемонстрировано регулирующее влияние СМД антител на функциональную активность соответствующего им антигена (Эпштейн О Л идр,2005)
Цель исследования. Провести экспериментальное и клиническое исследование фармакологической активности и безопасности афалы (сверхмалые дозы антител к простатоспецифическому антигену)
Задачи исследования.
-
Исследовать влияние афалы на предстательную железу неполовозрелых крыс-самцов и неполовозрелых гонадэктомированных крыс-самцов
-
Исследовать фармакологическую активность афалы при остром и хроническом воспалении предстательной железы (на моделях острого и хронического асептического воспаления простаты у крыс).
-
Изучить фармакологическую активность афалы в условиях экспериментальной ДГПЖ (на модели гормон-индуцированного воспаления простаты у крыс)
-
Изучить безопасность (общетоксическое действие, репродуктивную токсичность, мутагенность, аллергизирующие и иммунотоксические свойства) афалы у различных видов животных
-
Исследовать клиническую эффективность афалы у пациентов с ДГПЖ
6 Оценить безопасность клинического применения афалы у пациентов с ДГПЖ.
Научная новизна. Впервые проведено экспериментальное и клиническое изучение
фармакологической активности и безопасности препарата афала Для препарата показано простатотропное действие, противовоспалительная активность, эффективность на модели ДГПЖ у животных Изучены токсические свойства препарата у различных видов животных Показана клиническая эффективность афалы у пациентов с ДГПЖ, а также его безопасность при назначении пациентам Простатотропное действие афалы показано у неполовозрелых крыс-самцов, а также у гонадэктомированных неполовозрелых крыс-самцов, получавших тестостерона пропионат Введение афалы неполовозрелым крысам-самцам и гонадэктомированным неполовозрелым крысам-самцам, получавшим тестостерона пропионат, приводило к увеличению весового коэффициента вентральной доли простаты Противовоспалительное действие афалы изучено на моделях острого и хронического асептического воспаления простаты у крыс Введение препарата способствовало уменьшению гиперемии и отека ткани железы, увеличению содержания в ней ионов цинка, снижению выраженности атрофических изменений, улучшению показателей половой активности животных На модели ДГПЖ у крыс-самцов показано, что афала способствовала снижению весового коэффициента боковой доли простаты, уменьшала выраженность гистологических изменений в ткани железы Эффективность афалы была сопоставима с эффективностью экстракта Serenoa Repens
Введение афалы не вызывало гибели экспериментальных животных, не нарушало функционального состояния и морфологии их внутренних органов, препарат не обладал репродуктивной токсичностью, мутагенностью, иммунотоксическими и аллергизирующими свойствами
Клиническая эффективность афалы изучена у пациентов с ДГПЖ и умеренными нарушениями мочеиспускания. Назначение афалы пациентам способствовало улучшению показателей уродинамики, уменьшению выраженности симптомов нарушения мочеиспускания, повышению качества жизни пациентов Показана безопасность применения афалы у пациентов с ДГПЖ Прием препарата не сопровождался развитием нежелательных побочных реакций.
Практическое значение работы. Материалы экспериментальных и клинических исследований афалы вошли в комплект документов, представленных в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ с целью получения разрешения на медицинское применение препарата Препарат афала разрешен к медицинскому применению на территории РФ (регистрационное удостоверение N 000371/01 от 13 10 2006 года)
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IV Национальном научно-медицинском конгрессе «Здоровье человека» (Ереван, Армения, 2005); IV Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2005), на ХШ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), на V Региональной научно-практической конференции урологов Сибири (Томск, 2006)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 4уО страницах
машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы
Библиографический указатель включает -Ут^у источников, из них отечественных и
иностранный
