Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире. В России распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС растет, а по смертности от них страна находится на одном из первых мест в мире, что обусловливает необходимость использования врачами современных и эффективных методов ее профилактики и лечения (Маколкин В.И., 2000; Кратнов А.Е., 2003; Сыркин А.Л., 2004; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2005).
Несмотря на все усилия, направленные на профилактику и лечение ИБС, она по-прежнему поражает широкие массы населения. Традиционная лекарственная терапия острого инфаркта миокарда в настоящее время четко стандартизирована и включает в себя антиангинальные (нитраты, -адреноблокаторы, антагонисты кальция), ингибиторы ангитензин - превращающего фермента (ингибиторы АПФ), антиагрегантные, антикоагулянтные, тромболитические препараты и статины (Мареев В.Ю., 2000; Беленков Ю.Н. и соавт., 2001; Реброва Т.Ю. и соавт., 2002; Аронов Д.М., 2003; Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., 2003; Сыркин А.Л., 2004). Соответственно, проблема терапии ишемического повреждения миокарда тесно смыкается с проблемой лечения коронарогенных нарушений ритма, которые развиваются на ранних и поздних этапах ИБС и, во многом определяют неблагоприятный прогноз заболевания (Голицин С.П., 2001, 2002; Кушаковский М.С., 2004; Макаров Л.М., 2005; Сулимов В.А., 2005).
В последние 10-15 лет представления о патогенезе заболеваний сердца, обогатились раскрытием механизма повреждения клеточных структур, в том числе важной роли расстройств метаболизма, чрезмерной активации процессов перекисного окисления липидов, а также участием стресса в этиопатогенезе ИБС и сопутствующих аритмий (Поротиков В.И. и соавт., 1984). Кроме того, в настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что электрофизиологические механизмы аритмогенеза являются лишь следствием разнообразных нарушений метаболизма в кардиомиоцитах (Ревишвили А.Ш., 2006; Bagchi D. et al., 2003). Это является патогенетическим обоснованием для использования в клинике различных природных или синтетических ингибиторов свободнорадикальных реакций (СРР) в качестве средств комплексной терапии стрессорного и ишемического повреждения миокарда (Ланкин В.В. и соавт., 2000; Голиков А.П. и соавт., 2003).
Использование антиоксидантной терапии в настоящее время рассматривается как перспективный подход в лечении больных ИБС. Особенно обнадеживающим это направление стало выглядеть в связи с результатами многоцентрового рандомизированного исследования по оценке эффективности триметазидина у больных с острым инфарктом миокарда (EMIP-FR, 2000). По данным отечественной литературы, для дальнейшей разработки этого важного направления кардиофармакологии перспективен класс неантихолинэстеразных фосфорсодержащих соединений (Семина И.Г. и соавт., 1999, 2001, 2002; Курмышева Т.В., 2005). Принимая во внимание, что механизмы фармакологических эффектов фосфорилацетогидразидов основаны на антиоксидантном и мембраностабилизирующем действии, можно предположить их способность успешно вмешиваться и в патогенетически - первичные звенья возникновения ишемической альтерации миокарда. В связи с чем поиск новых фосфорилацетогидразидов, проявляющих антиишемические и антиаритмические свойства, весьма актуален.
Цель работы: исследование фармакологических свойств фосфорилацетогидразидов при экспериментальном ишемическом и стрессорном повреждении миокарда.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
1. Провести сравнительное исследование эффективности фосфорилацетогидразидов в дозах 10-5 моль/кг при ишемии миокарда, вызванной окклюзионным/реперфузионным повреждением и интоксикацией адреналином.
2. Провести изучение кардиогемодинамических эффектов наиболее эффективных соединений в опытах на кошках с экспериментальным инфарктом миокарда.
3. Изучить антигипоксическую и стресс - протекторную активность наиболее эффективных соединений и оценить возможные механизмы их фармакологического действия.
4. Исследовать ультраструктуру миокарда левого желудочка мышей в условиях хронической иммобилизации на фоне длительного введения одного из наиболее эффективных соединений.
Научная новизна. Показана перспективность соединений из группы фосфорилацетогидразидов для поиска веществ, обладающих кардиопротекторными свойствами. Приоритетными являются данные о спектре фармакологического действия трифторуксуснокислой соли 4 – диметиламинофенил – 2 - хлорэтоксифосфорилацетогидразида (вещество 3635). Установлена его высокая стресс - протекторная активность на модели хронической иммобилизации, способность снижать абсолютную и относительную гипертрофию миокарда в сочетании с ограничением активности симпатоадреналовой системы. Кардиопротекторные свойства вещества 3635 показаны на ультраструктурном уровне.
Научно-практическая значимость работы. Материалы работы могут явиться основой отчета о доклиническом испытании фосфорилацетогидразидов при решении вопроса о представлении этих материалов в Фармакологический Комитет РФ. Анализ полученных результатов может служить основанием для более глубокого и разностороннего изучения фармакологии фосфорилацетогидразидов. Основные результаты диссертационного исследования могут быть использованы химиками - синтетиками, работающими в области неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений.
Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры цитологии, гистологии и эмбриологии с курсом медицинской биологии Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева. Используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии Мордовского государственного университета и Казанского государственного медицинского университета.
Положения, выносимые на защиту:
1. Трифторуксуснокислая соль 4 – диметиламинофенил – 2 - хлорэтоксифосфорилацетогидразида (3635), гидразиниевая соль пара – диметилами-нофенилфосфорилацетилгидразина (3567), N-ацетилгидразид пара-диметил-аминофенил-2-хлорэтоксифосфорилуксусная кислота (3587) обладают различной выраженностью противоишемических, антигипоксических и стресс - протекторных свойств.
2. В основе фармакодинамики указанных соединений (3635, 3587, 3567) лежат антиоксидантные и антиадренэргические свойства.
3. Длительное применение трифторуксуснокислой соли 4 – диметиламинофенил – 2 - хлорэтоксифосфорилацетогидразида (3635) предупреждает стресс - опосредованные негативные изменения ультраструктуры миокарда мышей.
Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались: на Огаревских чтениях (научных конференциях Мордовского государственного университета, Саранск, 2004-2006); на XII–м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); на научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Я.В. Костина «Общество. Здоровье. Лекарство» (Саранск, 2005); на научно-практической конференции «Проблемные вопросы медицины критических состояний» (Болдино, 2006); на VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХI веке» (Москва, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 статья в центральной печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы. Библиографический список включает 309 источников, в том числе 99 иностранных и 210 отечественных. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами, 44 рисунками (в т.ч. 36 микрофотографиями).
