Введение к работе
Актуальность исследования. Среди заболевании, требующих неотлож-іоіі медицинской помощи, ведущее место занимают сердечно-сосудистые, а :реди них большую часть составляют нарушения ритма сердца (Алперт Дж., Френсис Г., 1994; Сумароков А.В., Моисеев B.C., 1995; Голиков А.П., 1998). Возникнув как осложнения большинства заболеваний сердечно-сосудистой гистёмы, аритмии сердца часто становятся их ведущим проявлением Курбанов Р.Д., 1991; Воробьев B.C., 1995; Olivares J.L., 1996) и нередко могут шеть прогностическое значение (Дощицин В.Л., 1992; 1997; Преображенский З.Д., 1994; Альперт Дж., Френсис Г., 1994; Каверина Н.В., 1997). Так, в острый іериод инфаркта миокарда летальный исход, как правило, обусловливается «рушениями ритма высоких градаций (Чазов Е.И., 1988; Бобров В.А., 1990; 2ыркин А.А., 1991; Голиков А.П., 1998; Zehender М., 1996). Но даже после перенесенного инфаркта миокарда возникновение желудочковых нарушений ритма сердца определяет неблагоприятный прогноз: смертность этих больных :оставляет от 31 до 66% в течении первых 3-х лет наблюдения (Lampert S. et. зі., 1998). В качестве причинного фактора при внезапной смерти более чем в 30% случаев выступает фибрилляция желудочков (Мазур Н.А., 1988; Дощицин В.Л., 1992; Кушаковский М.С., 1992; Baues de Lune A. et. al., 1989; Corrado D. :t. al., 1991). Поэтому лечение нарушений сердечного ритма является актуальной задачей кардиологии (Липницкий Т.Н. и др., 1994; Попов СВ. и др., 1994; Мейсон Дж., 1994; Меркулова И.Н. и др.і 1997; Голиков А.П., 1998).
Основным и наиболее широко применяемым методом лечения аритмий является фармакотерапия (Каверина Н.В., 1986, 1997; Голицин СП. и др., 1991; Дощицин В.Л. и др., 1993; Brugada Р., 1989; Sadek М., Krause Е.. 1994), однако ее возможности ограничиваются либо недостаточной эффективностью используемых антиаритмиков (Сметнев А.С., 1993; Певзнер А.В. и соавт., 1995; Мешков А.П., 1998; Vassalle М. et. al., 1995), либо их аритмо-генным действием (Бобров В.А., Купновицкая И.Б., 1991; Руда М.Я., Голицын СП., 1994; Мазур Н.А., 1994; Машковский М.Д., 1997; Sherf N., 1992; WossleyR.L. et.al., 1993).
Перспективным направлением в современной фармакологии считается расширение арсенала антиарнтмнческих средств путем изыскания и внедрения в практику клинического применения новых антиаритмиков, отличающихся не только высокой антиаритмитической и противофиб-рилляторной активностью, но и лишенных указанных выше недостатков,
обладающих большой широтой терапевтического действия (Каверин. Н.В. и соавт. 1990). Последними свойствами обладают средства метабо лической фармакопрофнлактикн и фармакотерапии, к которым относят ся аминокислоты, пептиды, витамины, коферменты. ферменты, поль зующиеся особым интересом у клиницистов и экспериментаторо: (Савченко Ю.Н., Хохлов А.П., 1991; Руда М.Я., 1991; Хинина НЛ. и со авт., 1993; Гацура В.В., 1993).
В ряде работ показано, что некоторые аминокислоты способнь оказывать кардиотропное действие при нарушениях энергетического об мена миокарда (Фетисова Т.В., Фролькис Р.А., 1976; Гацура В.В., 1981 1984, 1991, 1993; Алекперов М.А., Мамедов В.В., 1990; Sakaida I. et al. 1996; Strubelt О. et al., 1997), а аналоги и производные аминокисло уменьшают зону некроза и положительно влияют на кардиогемодинами ку при экспериментальном инфаркте миокарда (Horwits L.D. et. al, 1994). Вопрос об их влиянии на возникновение и течение нарушений сер дечного ритма при острой ишемии миокарда, реперфузионном синдром и некоронарогенных аритмиях, как показал анализ литературы, практи чески не исследован.
Поэтому нам представлялось весьма перспективным исследовани возможности коррекции нарушений сердечного ритма при помощи амине кислот.
Цель работы. Основной целью настоящего исследования явилось экс периментальное изучение антиаритмической и противофибрилляторно активности 12 аминокислот. Работа выполнялось в соответствии с научно темой кафедры фармакологии Мордовского государственного университе та «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номе государственной регистрации 01860049307).
Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью при вь полнении данной работы решались следующие задачи:
-
Изучение антиаритмических и антифибрилляторных' свойств 1 аминокислот при окклюзионных и реперфузионных аритмиях у кошек.
-
Экспериментальное исследование противоаритмической нктие носги некоторых из исследуемых соединений на моделях аритмий, вызвав ных строфантином, адреналином, аконитином и хлоридом кальция.
-
Изучение противоаритмической и противофибрилляторной актш ностн, а также длительности действия отдельных тестируемых веществ, of наруживших наибольшую противоаритмическую активность, на модел
желудочковых аритмий у собак в раннюю и позднюю стадии экспериментального инфаркта миокарда.
-
Изучение влияния отдельных аминокислот, обнаруживших наибольшую противоаритмическую активность, на кардиогемодинамику крыс с интактным и ишемизированным миокардом.
-
Сопоставление антиарнтмической активности аминокислот с эффективностью традиционно используемых противоаритмических средств:
Научная новизна. В настоящей работе впервые проведено исследование противоаритмической активности 12 аминокислот на моделях сердечных аритмий ишемического и неишемического генеза.
Показано, что наибольшей активностью среди тестируемых соединений при ранних окклюзионных аритмиях обладают р-аланин, аспарагино-вая кислота, глицин, глутаминовая кислота, гистидин, триптофан, а при реперфузионных аритмиях наибольшая эффективность характерна для глицина, глутаминовой кислоты, р-аланина, гистидина, аргинина, триптофана, Р-фенилаланина. Показана способность глутаминовой кислоты, глицина и аспарагиновой кислоты оказывать противоаритмический эффект при адреналиновых аритмиях, а р-аланина - при строфантиновой интоксикации. Выявлено, что большинство из тестируемых аминокислот, если и не влияли на риск развития нарушений сердечного ритма, то ослабляли их тяжесть, значительно удлиняя латентный период появления и уменьшая длительность, снижая частоту эктопических сокращений.
Практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований явились экспериментальным обоснованием для совершенствования фармакотерапии сердечных аритмий в' острую фазу инфаркта миокарда. Применение аминокислот для профилактики ишемических и реперфузионных нарушений сердечного ритма позволит повысить эффективность и безопасность терапии этих состояний.
Большую значимость для практической кардиологии имеют также данные о способности исследуемых соединений понижать чувствительность миокарда к адреналину и токсическому действию строфантина. Последнее может быть использовано для оптимизации клинического применения сердечных гликозидов.
Результаты исследований внедрены в научно-исследовательскую работу лаборатории сердечно-сосудистых средств ВНЦ БАВ (пос. С.Купавна) и кафедры фармакологии Мордовского университета им. Н.П.Огарева и служат обоснованием для продолжения исследований по разработке новых
высокоэффективных противоаритмических средств. Положения, выносимые на защиту:
-
Противоаритмическая активность ряда изученных аминокисло-наиболее выражено проявляется при нарушениях ритма, возникающих і раннюю стадию после окклюзии коронарной артерии у собак и кошек. I позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда терапевтическа: эффективность заметно снижается.
-
На моделях нарушений сердечного ритма, в патогенезе которы: отсутствует ишемический фактор, противоаритмическое действие амино кислот либо совсем не проявляется (хлоридкальциевые и аконитиновы аритмии), либо выражено незначительно (адреналиновые, строфантиновы аритмии).
3. Исследованные аминокислоты (Р-аланин, глицин, глутаминовая і аспарагиновая кислоты) не влияют на параметры кардиогемодинамию крыс с интактньш миокардом и предупреждают негативные изменения изу ченных показателей, вызванные ишемией миокарда.
Апробация работы. Результаты исследований, представленные в дис сертации, докладывались на ежегодных Огаревских чтениях (научной кои ференции Мордовского университета) (Саранск, 1997; 1998), на научны конференциях молодых ученых Мордовского государственного универси тета (Саранск, 1997), на V Российском национальном конгрессе «Человек лекарство» (Москва, 1998).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введенш обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 гла собственных наблюдений, обсуждения результатов и выводов. Работа и: ложена на 167 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 pi сунками и 21 таблицей. Библиографический список содержит названия 14 работ отечественных и 97 иностранных авторов.
