Введение к работе
Актуальность исследования. Среди заболевании сердечно-сосудистой системы особое место отводится- нарушениям сердечного ритма, которые рассматриваются как самое распространенное и частое осложнение инфаркта миокарда, являясь зачастую предвестниками неблагоприятного прогноза (Дощицин В.Л., Чернова Е.В., 1996; Курбанов Р.Д. и соавт., 1997; Татарченко И.П. и соавт.. 1997; Голиков А.П., 1998; Мешков А.П., 1998). . Внезапная сердечная смерть, причиной которой в большом проценте случаев выступает фибрилляция желудочков, представляет одну из наиболее серьезных проблем современной кардиологии не только из-за драматизма, но и вследствие высокой распространенности (Меркулова И.Н. и соавт., 1997; Бокерия Л.А. и соавт., 1998; Corrado D. et al„ 1991; Spirito P. et al., 1994).
В настоящее время имеется большой арсенал противоаритмических препаратов, однако применение их сопряжено с известным риском, поскольку многие из этих средств могут вызывать тяжелые нарушения атрио-вентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. Наличие большого количества побочных, в том числе аритмогенных, эффектов значительно ограничивает применение имеющихся антиаритмиков в ряде клинических ситуаций, угрожающих жизни больного, в частности, при инфаркте миокарда (Андрющенко О.М. и соавт., 1996; Шварц ІО.Г. и соавт., 1997; Куша-ковский М.С., 1998:SopherJ.V. etal., 1996).
Сложность, многообразие и широкая распространенность нарушений сердечного ритма диктуют необходимость поиска новых эффективных и нетоксичных противоаритмических препаратов, воздействующих на первичные звенья аритмогенеза (Гацура В.В., 1993; Спасов А.А. и соавт., 1997). Усилия многих исследователей направлены на развитие теоретических основ и прикладных аспектов метаболической терапии (Руда М.Я., 1991; Гацура В.В.. 1993; Хинина Н.Я. и соавт., 1993; Sakaida I. et al., 1996).
Экспериментально обоснована возможность купирования или предупреждения сердечных аритмий с помощью средств, влияющих на течение обменных процессов в миокарде, примером которых могут служить некоторые пептиды (Резников К.М. и соавт., 1994; Леонидов Н.Е. и соавт., 1997) и электронакцепторные соединения (Сернов Л.Н. и соавт.. 1997; Михайлов С.Д. и соавт., 1997).
Цель работы. Основная цель настоящего исследования состояла в оценке возможности и целесообразности применения композиций, создан-
ных на основе аминокислот, для купирования и предупреждения нарушений ритма сердца. Работа выполнялась в соответствии с научной темой кафедры фармакологии Мордовского государственного университета «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номер государственной регистрации 01860049307).
Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью при выполнении данной работы решались следующие задачи:
-
Исследование противоаритмической активности 13 аминокислот на моделях окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек.
-
Выделение по результатам исследования на скринннговых моделях . аритмий композиций, созданных на основе аминокислот, обладающих наибольшей антиаритмической и антифибрилляторной активностью.
-
Определение острой токсичности изучаемых композиций на белых мышах при внутрибрюшинном способе введения.
-
Экспериментальное исследование влияния наиболее эффективных аминокислот и комбинаций на течение аритмий неишемического генеза и на желудочковые нарушения ритма у собак, возникающие в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда.
Научная новизна. В настоящей работе впервые проведено комплексное исследование противоаритмической активности 13 аминокислот и 7 композиций, созданных на основе аминокислот на моделях сердечных аритмий различного генеза.
Показано, что наибольшей активностью среди тестируемых соединений при ранних окклюзионных аритмиях обладают L-проліш, L-серпн. композиции №2 и №6, а при реперфузионных аритмиях наибольшая эффективность характерна для L-пролина, L-гистидина, 0,Ь-лизина, у-амино-масляной кислоты, композиций №1, 4, 5, 6. Впервые показана способность L-пролина и композиций № 4, 6, 7 оказывать противоаритмический эффект при адреналиновых аритмиях, при строфантиновой и хлоридкальциевой интоксикации, а композиции №6 - на модели аконитиновых нарушений ритма. Установлена токсичность композиций, созданных на основе аминокислот.
Практическая ценность работы. Применение композиций, созданных на основе аминокислот, может оптимизировать фармакокоррекнию нарушений сердечного ритма в кардиологической практике. Малая токсичность и преимущественное воздействие на метаболические процессы миокарда теоретически дает возможность применения данных соединений больным с
сердечной декомпенсацией без определенного риска отягощения гемоднна-млческих нарушений.
Результаты исследований внедрены в научно-исследовательскую работу кафедр фармакологии Казанского государственного медицинского университета им. СВ. Курашова и Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева и служат обоснованием для продолжения исследовании по разработке новых высокоэффективных противоаритмических средств.
На основании проведенных исследований противоаритмической активности композиций №4 и 6 оформлены заявки на получение патента на изобретение.
Положения, выносимые на защиту:
-
Установлено на белых мышах при внутрибрюшинном способе введения, что тестируемые композиции обладают низкой токсичностью.
-
В раннюю стадию ишемической альтерации миокарда и после восстановления коронарного кровотока L-пролин, L-гистидіш, уаМ111Ю_ масляная кислота и композиции №2, 4 и 6 оказали противоаритмический и антифибрилляторный эффект, но не купировали сердечные аритмии, возникающее через 24 после перевязки коронарной артерии.
-
Наиболее активные композиции проявили способность снижать летальность и предупреждать развитие нарушений сердечного ритма у мышей на фоне введения токсических доз хлористого кальция, строфантина, аконитина, адреналина.
Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались на ежегодных Огаревских чтениях (научных конференциях Мордовского университета) (Саранск, 1998), Ежегодной конференции молодых ученых Мордовского госуниверситета (Саранск, і 999). VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва. 1999). Международной конференции «Фармация и XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 1999).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ и оформлены 2 заявки на получение патентов на изобретение.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования. 3 глав собственных результатов, заключения и выводов. Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована II рисунками и 14 таблицами. Библиографический список содержит названия 193 работ отечественных и 97 -иностранных авторов.
