Введение к работе
Актуальность исследования. Проблема коррекции нарушений ритма сердечной деятельности остается на сегодняшний день важнейшей в кардиологии, что находит отражение в многочисленных публикациях отечественных и зарубежных авторов (Горбачев В.В., Мрочек А.Г., 2000; Сыркин А.Л., Добровольский А.В., 2001; Галенко-Ярошевский П.А., Шейх-Заде Ю.Р., Чередник И.Л., 2001; Сулимов В.А., Калашников В.Ю., 2002; Сернов Л.Н., Блинов Д.С, Волкова Н.Д., Скачилова С.Я. и соавт., 2003; Смирнов Л.Д., Сернов Л.Н.,2003).
Нарушения ритма осложняют течение многих заболеваний сердца: ИБС, гипертрофическую, дилатационную кардиомиопатию, пролапс митрального клапана, миокардит (Розенберг В.Д., 1990; Гуревич М.А., Янковская М.О., 1992; Мурашко В.В., Струтынский А.В., 2001; Мутафьян О.А., 2002; Roy D., Talajic М,, Dorian P. et al., 2000); повышают опасность различных диагностических и лечебных манипуляций (Ардашев В.Н. и соавт., 1991; Bolli R. et al., 1985; Мухамеджанова Л.Р., Латфуллин И.А., Хитров В.Ю., 2002; Мандел Д., 1996; Кушаковский М.С., 1999; Priori S. et al., 1999).
Условия, предрасполагающие к появлению аритмии, могут возникать не только при болезнях сердца, но и при заболеваниях, оказывающих неблагоприятное воздействие на миокард и ведущих к его дистрофии (Катышкина Н.И., Овчинников П.Л., 1992; Меерсон Ф.З. и соавт., 1992).
Большинством клиницистов основной причиной внезапной смерти у кардиологических больных признается фибрилляция желудочков (Белоконь Н.А., 1989; Бокерия Л.А., 1989; Hohnloser S.H., 1988), развивающаяся вслед за желудочковой тахикардией (Мазур Н.А., 1988; Домбровская Е.А. и соавт., 1989; Мазур Н.А., 1989; Бакалов С.А. и соавт., 1992; Дощицын В.Л., 1992).
Учитывая опасность возникновения тяжелых аритмий, вполне естественна настороженность врачей к проявлению любых нарушений сердечного-ритма и стремление как можно быстрее их устранить (Чазов Е.И., 1975, 2003; Голухова Е.Р. и соавт., 1995).
Придается большое значение рациональному выбору антиаритмиков в соответствии с механизмом возникновения аритмий и учетом характера электрофизиологического действия препарата (Бердяев С.Ю., 1987; Бокерия Л.А., 1989; Каверина Н.В., Сколдинов А.П, 1990; Голицын СП., 2000). Между тем, проблема эффективного безрецидивного фармакологического воздействия на нарушения сердечного ритма пока далека от полного решения. Возможности фармакотерапии нарушений сердечного ритма ограничены либо недостаточной эффективностью используемых препаратов, либо наличием у них ряда побочных эффектов (Голицын СП., Савельев И.В., Бокалов С.А., 1998; Дощицин В.Л., 1993,1999; Каверина Н.В., 1994; Кушаковский М.С, 1998).
Все вышесказанное побуждает фармакологов и клиницистов к поиску новых противоаритмических препаратов, отличающихся не только высокой эффективностью, но и максимальной безопасностью (Голицын СП., Савельев И.В., Бокалов С.А., 1998; Сулимов В.А., 1998).
Во Всероссийском научном центре по изучению безопасности биологически активных веществ (п. Старая Купавна, Московской области) под руководством профессора С.Я. Скачиловой была синтезирована серия веществ -производных ариламидоаминов, где в качестве аниона были использованы некоторые амино- и карбоновые кислоты. Ранее было показано, что некоторые производные ариламидоаминов могут проявлять антиаритмическую активность (Блинов Д.С, 2002). Поэтому вновь синтезированные соединения этого класса были выбраны нами для экспериментального исследования с целью анализа их токсических свойств и противоаритмическои активности с тем, чтобы выделить наиболее перспективные вещества для последующих углубленных исследований и возможного внедрения их в медицинскую практику.
Цель работы: Изучить противоаритмическую активность новых синтезированных производных ариламидоаминов.
Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью при выполнении данной работы были поставлены следующие задачи:
-
Исследовать показатели острой токсичности изучаемых соединений.
-
Определить диапазон доз соединений, в которых проявляется антиаритмическая активность.
-
Провести изучение противоаритмического действия исследуемых соединений на моделях нарушений ритма сердца различного генеза, определить эффективность их купирующего действия и продолжительность противоаритмическои активности.
-
На моделях ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий изучить противоаритмическую и противофибрилляторную активность наиболее эффективных соединений, выделенных по результатам скринингового исследования.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное фармакологическое исследование оригинальных производных ариламидоаминов (8 соединений). Изучена их острая токсичность и противоаритмическая активность на моделях нарушений сердечного ритма различного генеза.
Впервые исследована противофибрилляторная активность испытуемых соединений на моделях желудочковых тахиаритмий, вызванных введением хлористого кальция, нитрата аконитина, адреналина гидрохлорида и сердечного гликозида - строфантина К.
Впервые установлена купирующая способность и продолжительность антиаритмического действия двух наиболее активных веществ из восьми изучаемых соединений: ЛХТ-13-91, ЛХТ-11-91 на моделях ранних окклюзи-онных и реперфузионных аритмий.
Практическая ценность работы. Основным результатом проведенного исследования фармакологических свойств восьми соединений из класса производных ариламидоаминов явилось выделение веществ ЛХТ-13-91, ЛХТ-11-91, превосходящих по противоаритмической, противофибриллятор-ной активности и продолжительности действия препараты сравнения, относящиеся к I классу (лидокаина гидрохлорид) и III классу (кватернидин) по классификации антиаритмических препаратов Vaugham - Williams Е.А. (1984). Соединение ЛХТ-13-91 представляет интерес для дальнейшего изучения в качестве потенциального противоаритмического средства, так как в меньшей степени, чем сравниваемые ангиаритмические препараты влияет на основные электрофизиологические параметры сердца, не ухудшая их.
Положения, выносимые на защиту.
-
Производные ариламидоаминов являются перспективным классом соединений с потенциальной противоаритмической активностью.
-
Противоаритмическая активность производных ариламидоаминов на различных моделях сердечных аритмий выражалась неодинаково: на модели хлоридкальциевои аритмии активность проявили все соединения, кроме ЛХТ-3-91. При аконитиновых аритмиях - наиболее активны соединения ЛХТ-13-91 и ЛХТ-11-91, при строфантиновых аритмиях - ЛХТ-6-95 и ЛХТ-11-91, при катехоламиновых аритмиях - ЛХТ-13-91 и ЛХТ-11-91.
-
Наибольшим защитным противоаритмическим и противофибрилля-торным действием обладают соединения с шифрами ЛХТ-13-91 и ЛХТ-11-91.
-
Перспективным для дальнейшего изучения является соединение с лабораторным шифром ЛХТ-13-91, содержащее в качестве аниона аминоуксусную кислоту, которое на различных моделях аритмий превосходит препараты сравнения лидокаина гидрохлорид, кватернидин и другие изученные производные ариламидоаминов по силе и длительности антиаритмического эффекта.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 6 глав, в которых изложены результаты собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Работа изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 рисунками и 9 таблицами. Библиографический список литературы содержит 315 источников, в том числе 154 работ отечественных и 161 -зарубежных авторов.
