Введение к работе
В настоящее время хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) рассматривают как одну из ведущих причин заболеваемости и смертности, в основе которой лежит повреждающее действие внешнесредовых факторов, при имеющейся несостоятельности баланса протеазно-ангипротеазной системы организма [Чучалин А.Г., 2001; Авдеев С.Н., 2007]. По определению ВОЗ [2002], хроническая обструктивная болезнь легких - первично хроническое заболевание с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, легочной паренхимы, с последующим формированием эмфиземы. Клиническое течение ХОБЛ характеризуется ограничением воздушного потока с развитием бронхиальной обструкции, обратимой не полностью, вызванной продуктивной неспецифической персистирующей воспалительной реакцией [Аверьянов А.В., Поливанова А.Э., 2006]. В основе патогенеза ХОБЛ лежат процессы, которые способствуют неуклонному прогрессированию болезни - воспаление, оксидативный стресс и нарушение баланса в протеиназно-антипротеазной системе. Они, в свою очередь, обеспечивают определенный спектр провоспалительных реакций со стороны многих органов и тканей [Аверьянов А.В., Поливанова А.Э., 2006; Чучалин А.Г., 2008].
Первой реакцией слизистой трахеобронхиального дерева, в ответ на воздействие повреждающего инфекционного и неинфекционного агента, является развитие воспалительного процесса с гиперсекрецией слизи [Овчаренко СИ., 2002]. Эта реакция особенно характерна для пожилых больных, у которых существенно активируются окислительные процессы и снижается антиоксидантная активность сыворотки крови [Овчаренко СИ., 2002]. Избыток липоперекисей приводит к сдвигам в функционировании и структурным нарушениям клеточных мембран. В цитоплазме накапливаются кальций и натрий, активируются лизосомальные ферменты, страдает окислительное фосфорилирование, что, в конечном счете, приводит к гибели клеток [Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972].
Свободнорадикальное окисление (СРО) лежит в основе патогенеза многих заболеваний легких, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом (бронхиальная астма, пневмонии, бронхиты, рак легкого и др.) [Соодаева С.К., 2002]. Особое значение СРО имеет при хронической обструктивної! болезни легких (ХОБЛ).
В настоящее время известно, что в норме активные формы кислорода (АФК), пероксид водорода, гипохлорит, кислородные радикалы - супероксид и гидроксил, играют важную роль во многих жизненно важных процессах в организме [Соодаева С.К., 2002]. Они участвуют в биоэнергетических процессах, поддержании гомеостаза, окислении и детоксикации зкзо - и эндогенных соединений, влияют на иммунитет. Защиту от повреждающего действия АФК обеспечивают в первую очередь специальные антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты системы глутатиона.
В норме, в системе оксиданты-антиоксиданты сохраняется равновесие. Нарушение этого баланса в пользу оксидантов приводит к развитию так называемого оксидативного стресса. Он выражается в избыточной продукции АФК и недостаточности антиоксидантной защиты [Лущак В.И., 2007]. Неконтролируемая генерация АФК и их производных вызывает повреждение белков, нуклеиновых кислот, ферментов, биомембран и, в конечном итоге, приводит к развитию патологических состояний. Недостаток радикалов также влияет на жизненно важные функции организма. В настоящее время нарушение стабильности СРО рассматривается как универсальный, неспецифический механизм патогенеза, лежащий в основе различных заболеваний [Блинков И.Л., 2007, Соодаева С.К., 2002; Зенков Н.К., 2001]. Легкие являются наиболее уязвимыми в этом процессе, так как в них повышена возможность реализации свободнорадикальных реакций. Ткань легких содержит в избытке ненасыщенные жирные кислоты, которые являются субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). На ткани респираторной системы непосредственно воздействуют оксиданты, образующиеся при курении. Легкие подвергаются повреждающему действию микроорганизмов, содержащихся в воздухе, бактериальных агентов и различных поллютантов, которые активируют фагоцитирующие клетки, выделяющие активные формы кислорода, инициирующие свободнорадикальные процессы.
При тканевой гипоксии генерируются энзимы и субстраты, которые могут образовывать свободные радикалы, включающие цепные реакции «повреждения», происходит перекисное окисление липидов с фрагментацией мембранных фосфолипидов. Супероксидные, гидроксильные радикалы, молекулы перекиси водорода, оксид азота, которые могут образовываться при дыхательной недостаточности, стимулируют деструктивные процессы паренхимы легких [Grandje Е.М., 2000, Меньшикова Е.Б., 2007]. Есть мнение о способности глутатиона предотвращать воздействия на ткани активных форм кислорода, возможности оказывать цитопротекторный эффект [Чернов Н.Н., 1998, Меньшикова Е.Б. и соавт., 2006; 2008].
Данные литературы позволяют предполагать важное значение данной системы для поддержания нормальной вентиляционной функции. Состояние системы глутатиона и особенности её влияния на течение ХОБЛ на фоне соматической патологии и при фармакологической коррекции у пациентов старших возрастных групп не подвергались комплексному исследованию. В настоящее время нет работ, посвященных анализу изменений антиоксидантной активности глутатиона и ферментов его метаболизма под воздействием бронхолитических и противовоспалительных препаратов, традиционно использующихся для коррекции респираторных нарушений при хронической обструктивной болезни легких у лиц старших возрастных групп.
Цель работы
Изучить возможность фармакологической коррекции системы глутатиона у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в пожилом И старческом возрасте.
Задачи исследования
- определить характер и выраженность изменений в системе глутатиона в
зависимости от стадии и степени тяжести хронической обструктивной болезни
легких у больных старших возрастных групп;
выявить наиболее информативные изменения в глутатионовом антиоксидантном статусе, которые могут служить предикторами эффективности бронхолитической терапии при хронической обструктивной болезни легких II и III стадии и в различных фазах заболевания;
оценить динамику концентрации глутатиона и показателей активности ферментов его метаболизма, как в эритроцитах, так и в плазме при фармакологической коррекции хронической обструктивной болезни легких бронхолитическими средствами различных групп: комбинацией Р-адреномиметика фенотерола и м-холинолитика ипраторопиума бромида (БЕРОДУАЛА), селективным мгм3 холинолитиком тиотропия бромидом (СПИРИВОЙ) у пациентов в пожилом и старческом возрасте;
установить прогностические критерии оптимизации фармакологической коррекции хронической обструктивной болезни легких на основе анализа изменений уровня GSH основных глутатионзависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и глутатионтрансферазы);
разработать математические модели оценки динамики антиоксидантної! активности системы глутатиона при фармакологической коррекции хронической обструктивной болезни легких у пациентов старшей возрастной категории.
Научная новизна исследования
Установлены изменения в системе глутатиона, обусловленные течением хронической обструктивной болезни легких с различной степенью тяжести (стадии заболевания). Для второй стадии ХОБЛ характерно снижение уровня глутатиона в эритроцитах, повышение его концентрации в плазме, усиление функционирования глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы в плазме и эритроцитах, снижение активности глутатионтрансферазы в плазме. При третьей стадии отмечены еще более выраженые сдвиги: увеличение концентрации глутатиона в плазме и снижение его уровня в эритроцитах, возрастание активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы и уменьшение активности глутатионтрансферазы в плазме, повышение функционирования всех ферментов в эритроцитах.
Впервые изучена динамика показателей системы глутатиона как в эритроцитах, так и в плазме на фоне проведения фармакотерапии ХОБЛ. Основным предиктором эффективности бронхолитической терапии при ХОБЛ средней степени тяжести, как при стабильном течении заболевания, так и в фазе обострения средней степени тяжести, является восстановление уровня глутатиона в эритроцитах.
Определены приоритеты для оценки биохимических эффектов влияния ингатяционной кортикостероидной терапии на активацию системы глутатиона у пациентов старших возрастных групп с хронической обструктивной болезнью легких тяжелой степени: нормализация уровня концентрации восстановленного глутатиона и активности глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы в эритроцитах.
Практическая значимость
Полученные в ходе диссертационного исследования данные позволяют прогнозировать эффективность фармакологической коррекции препаратами базисной терапии ХОБЛ у пациентов в старшей возрастной группе. Результаты по исследованию глутатионового статуса могут применяться в качестве диагностических критериев ответа на проведение фармакотерапии, с учетом формы и периода заболевания у пожилых больных.
Внедрение результатов исследования
Рекомендации, разработанные на основании полученных в ходе диссертационного исследования данных, используются в научной работе и учебном процессе в Иркутском государственном институте усовершенствования врачей (на кафедрах клинической фармакологии; аллергологии и пульмонологии; терапии №2); в Иркутском государственном медицинском университете (на кафедрах фармакологии; госпитальной терапии); а также в лечебно-диагностическом процессе в Иркутском госпитале ветеранов войн г. Иркутск; в Иркутской областной клинической больнице №1; Республиканском госпитале ветеранов войн г. Улан-Удэ.
Положения, выносимые на защиту
Хроническая обструктивная болезнь легких вызывает существенные изменения состояния системы глутатиона в эритроцитах и плазме периферической крови у пациентов старших возрастных групп. Степень тяжести заболевания является определяющей в выраженности и направленности изменений в системе глутатиона.
Фармакотерапевтическая коррекция бронхообструктивного синдрома при хронической обструктивной болезни легких II стадии средствами бронхолитической терапии приводит к усилению антиоксидантной защиты клеток организма за счет увеличения концентрации глутатиона и индукции активности основных ферментов его метаболизма (глутатионтрансферазы, глутатионредуктазы).
Применение ингаляционных кортикостероидов является наиболее значимым фактором нормализации антиоксидантной защиты при хронической обструктивной болезни легких, вследствие способности стабилизировать активность основных глутатионзависимых ферментов, как в эритроцитах, так и в плазме.
4. Исследование показателей системы глутатиона в эритроцитах у больных с хронической обструктивной болезнью легких может быть включено в программу лабораторной диагностики тяжести цитотоксического поражения тканей, обусловленного течением ХОБЛ.
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах, изданных в отечественной и зарубежной печати. Из них 2 работы опубликованы в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.
Конкретное личное участие автора в получении результатов
Автором лично проведено планирование работы, поиск и анализ литературы по теме диссертации, набор больных, организация обследования пациентов и формирование базы данных, анализ результатов и статистическая обработка, оформление работы, написание статей и диссертации.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации представлены и обсуждены на научно-практической конференции «Медицинские и социальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Иркутск, 2001; 2006); республиканской конференции терапевтов и геронтологов (Улан-Удэ, 2006); заседаниях Ассоциации врачей пульмонологов Иркутской области (Иркутск, 2006; 2007; 2008); заседаниях Ассоциации клинических фармакологов Иркутской области (Иркутск, 2007; 2003); научно-практических конференциях в рамках ежегодных выставок «Сибздравоохранение 2006, 2007, 2008»; международной научно-практической конференции «Социально-демографическое развитие общества и проблемы постарения» (Улан-Удэ, 2005); I международном семинаре в системе послевузовского образования по проблемам сочетанной патологии (Санкт-Петербург, 2007).
Объем и структура диссертации
![Фармакологическая коррекция иммуномодулятором глутоксимом регуляторных систем организма у детей, страдающих псориазом [Электронный ресурс]](/i/i/4307/208869.png "Фармакологическая коррекция иммуномодулятором глутоксимом регуляторных систем организма у детей, страдающих псориазом [Электронный ресурс] Письменная Екатерина Васильевна")