Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1. Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Паркинсона 10
1.1 Общая характеристика болезни Паркинсона 10
1.2 Эпидемиология 11
1.3 Этиология 11
1.4 Патогенез 14
2. Фармакотерапия болезни Паркинсона 22
2.1 Лечение препаратами леводопы 22
2.2 Лечение препаратами амантадина 25
2.3 Гимантан 30
3. Нейрофизиологическая оценка двигательных нарушений 36
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44
Фармакологически активные вещества 44
Методы исследования 45
1. Методы изучения животных 45
1.1 Модель паркинсонического синдрома у крыс, вызванного
системным введением МФТП 45
1.1.1 Оценка ригидности 45
1.1.2 Регистрация двигательной активности в открытом поле 45
1.1.3 Регистрация тремора 46
1.2 Модель паркинсонического синдрома у крыс, вызванного
системным введением оксотреморина 46
1.3 Нейрофизиологические исследования 47
1.4 Моделирование эксперимента 48
2. Клинические исследования 50
2.1 Комплексное неврологическое исследование 50
2.1.1 Общая характеристика клинических заболеваний - пол и возраст больных 51
2.1.2 Клинические формы паркинсонизма 52
2.1.3 Степень тяжести и продолжительность болезни 53
2.2 Дополнительные методы исследования 53
2.3 Методика исследования 55
3. Статистическая обработка данных 56
ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТОВ АМАНТАДИНА СУЛЬФАТА И ГИМАНТАНА
НА НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ НА МОДЕЛЯХ ПАР
КИНСОНИЗМА У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ 57
3.1 Оценка изменений функционального состояния сегментарных структур спинного мозга у крыс с экспериментальным синдромом паркинсонизма 59
3.1.1 Модель паркинсонического синдрома, индуцированного введением МФТП 59
3.1.2 Модель паркинсонического синдрома, индуцированного введением оксотреморина
3.2 Влияние гиматана и амантадина сульфата на показатели ЭМГ и ЭНМГ 65
3.3 Изучение функционального состояние сегментарных структур спинного мозга на экспериментальных моделях паркинсонизма у крыс, индуцированного введением МФТП и оксотреморина на фоне введения препаратов группы аминоадамантанов 67
3.3.1 Оценка эффектов гиматана и амантадина сульфата на модели МФТИ - индуцированного паркинсонического синдрома 67
3.3.2 Оценка эффектов гиматана и амантадина сульфата на модели паркинсонического синдрома, вызванного оксотреморином 70
ГЛАВА 4 КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА, ПОЛУЧАВШИХ ТЕРАПИЮ АМАНТАДИНА СУЛЬФАТОМ 74
4.1 Клинические особенности исследуемой группы больных 74
4.2 Первоначальная оценка неврологического статуса больных с использованием шкал Hoehn and Yahr и UPDRS 80
4.3 Особенности электромиографии и электронейромиографии у больных с акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной формами на разных стадиях болезни Паркинсона 82
4.3.1 Особенности глобальной электромиографии у больных с акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной формами на разных стадиях болезни Паркинсона 83
4.3.2 Особенности электронейромиографии у больных с акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной формами на разных стадиях болезни Паркинсона 85
4.4 Динамика клинических проявлений на фоне проведения терапии амантадина сульфатом
4.5 Динамика неврологического статуса больных при оценки с использованием шкалы UPDRS на фоне лечения амантадина сульфатом 90
4.6 Динамика показателей электромиографии и электронейромиографии у больных с акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной формами на фоне лечения амантадина сульфатом
4.6.1 Динамика показателей глобальной электромиографии у больных с акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной формами на фоне терапии амантадина сульфатом 96
4.6.2 Динамика показателей электронейромиографии у больных с акинетико- ригидной и дрожательно-ригидной формами на фоне терапии амантадина сульфатом 98
4.7 Клинические примеры 101
Наблюдение 1 101
Наблюдение 2 105
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 111
ВЫВОДЫ 126
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 128
ЛИТЕРАТУРА 129
- Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Паркинсона
- Методы изучения животных
- Оценка изменений функционального состояния сегментарных структур спинного мозга у крыс с экспериментальным синдромом паркинсонизма
- Клинические особенности исследуемой группы больных
Введение к работе
Актуальность исследования. С каждым годом растет число больных с впервые выявленной болезнью Паркинсона. Рост заболеваемости связывают, с одной стороны, с увеличением продолжительности жизни в развитых странах и, с другой, - с влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды (Tanner, 2003). Болезнь Паркинсона относится к наиболее частым заболеваниям пожилого возраста (Гусев 2003, 2004; Duovosin, 1992; Roller, 1994; Stem 1991).По данным Всемирной организации здравоохранения число больных паркинсонизмом составляет 3,7 млн. человек. Кроме того, увеличилось число молодых больных с данной патологией, что привело к выделению в современной классификации форм раннего паркинсонизма с дебютом заболевания в 40-50 лет и ювенильной формы сдебютом заболевания до 40 лет (Diamond etal., 1989; Hughes etal., 2002).
Открытие в начале 60-х годов дофаминергической природы заболевания и внедрение в практику препаратов леводопы дало надежду тысячам больных и позволило значительно улучшить их качество жизни (КоПег et al., 1999). Вместе с тем, токсичность дофасодержащих препаратов, большое количество побочных эффектов, необходимость постепенного увеличения дозы значительно ограничивает возможности их применения (Голубев, Левин, Вейн, 1999). Поэтому поиск новых лекарственных средств, обладающих эффективным лечебным действием и минимальным количеством побочных эффектов, постоянно продолжается.
В последние годы возрос интерес к производным адамантана (амантадину и мемантину) в связи с открытием новых механизмов их терапевтического действия при болезни Паркинсона (Арцимович, Галушина, и др., 2000; Skoliinowski. Kochman et al., 2003). В экспериментальных работах установлено, что амантадин является не только непрямым агонистом дофаминергических рецепторов, но и неконкурентным антагонистом NMDA рецепторов. Это означает, что амантадин может блокировать эффекты глутамата, которые усиливаются при снижении ингибирующего воздействия нигростриарной дофаминергической системы, что обуславливает функциональный дофаминергический эффект препаратов этой группы. Кроме того, амантадин может защищать нейроны от токсического действия глутамата, являясь таким образом средством не только симптоматической, но и патогенетической терапии болезни Паркинсона (Komhuber,WeDer, 1997; Kornhuberetal., 1994; WeDer etal., 1994; Utuetal., 1993).
ьлншпшвсодй
ОТЕКА j
raw!
Многокомпонентность механизмов развития паркинсонизма при отсутствии информации о первичном триггерном звене и взаимозависимости биохимических нарушений определяет на данном этапе развития
детальное изучение патогенеза и целесообразность поиска соединений, способных комплексно влиять на ряд составляющих патогенетического процесса заболевания. Такое соединение - N-2-адамангил-гексаметиленимина - гимантан найдено в ряду производных аминоадамантана. Экспериментально доказано, что гимантан оказывает выраженный дофаминпозитивный и холиннегативный эффект, имеет свойства блокатора ионных каналов NMDA глутаматных рецепторов, ингибитора МАО-В, антирадикальные свойства. Комплексный механизм действия позволяет рассматривать гимантан как потенциальное средство патогенетической терапии болезни Паркинсона (Андяржанова и др., 2001; Вальдманидр., 1999,2003; Елшанскаяидр., 2001)
Целью исследования явилось экспериментальное и клинико-нейрофизиологическое изучение особенностей двигательных нарушений на моделях паркинсонизма и у больных болезнью Паркинсона и оценка эффективности патогенетической терапии имеющихся нарушений производными адамантана - амантадина сульфатом и гимантаном.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
Исследовать нейрофизиологические особенности двигательных нарушений на экспериментальных моделях (дрожательной и акинетико-ригидной форм) болезни Паркинсона.
С применением методик электромиографии, электронейромиографии оценить эффективность амантадина сульфата и гимантана при коррекции двигательных нарушений на экспериментальных моделях болезни Паркинсона.
Изучить клинико-нейрофизиологические особенности двигательных нарушений у больных с различными формами болезни Паркинсона.
Выявить клинические и нейрофизиологические особенности действия амантадина-сульфата у больных с начальными формами болезни Паркинсона.
Научная новизна. Разработан комплекс нейрофизиологических показателей для оценки двигательных нарушений и эффективности их фармакологической коррекции на экспериментальных моделях паркинсонизма. Впервые проведено нейрофизиологическое (электромиографическое и электронейромиографическое) изучение эффективности амантадина-сульфата и нового производного аминоадамантана гимантана на экспериментальных моделях паркинсонизма.
Разработан комплекс нейрофизиологических методов для объективизации оценки двигательных нарушений и эффективности проводимой терапии у больных болезнью Паркинсона. Выявлены особенности перестройки сегментарно-нейромоторного аппарата у больных болезнью Паркинсона в зависимости от тяжести и длительности заболевания.
Установленные однонаправленные нейрофизиологические изменения в эксперименте и в клинике болезни Паркинсона являются новым фактом, подтверждающим адекватность используемых экспериментальных моделей. Доказанная в эксперименте эффективность коррекции двигательных нарушений амантадина сульфатом и гимантаном, сопоставимая с нейрофизиологическими эффектами амантадина сульфата в клинике позволяет рекомендовать гимантан для дальнейшего клинического исследования в качестве противопаркинсонического средства, эффективного при дрожательной и акинетико-ригидной формах болезни Паркинсона.
Научно-практическая значимость. Разработанный комплекс
нейрофизиологических характеристик двигательных нарушений расширяет возможности использования экспериментальных моделей паркинсонизма для оценки эффективности новых препаратов.
Использование в неврологической практике разработанного комплекса
нейрофизиологических методов, включающих электромиографию,
электронейромиографию, позволит объективизировать выраженность двигательных нарушений и оценить эффективность проводимой терапии у больных болезнью Паркинсона.
Определены показания к наиболее эффективному использованию амантадина-сульфата, критерии объективизации его положительного действия.
Внедрение. Результаты работы и рекомендации по применению амантадина сульфата внедрены и используются в лечебной практике на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета с курсом ФУВ ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор Е.И.Гусев) и в неврологических отделениях клиники нервных болезней на базе городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова.
Результаты экспериментального изучения гимантана вошли в комплекс материалов доклинического изучения, представленных в ФПС МЗСР РФ для получения разрешения на клиническое изучение.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ и ГУ НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН от 7.09.04. Основные результаты исследования представлены на Всероссийской научной конференции «Нейрофармакология в 21 веке», посвященной 110-летию академика С.В.Аничкова (Санкт-Петербург 2002), ГХ, X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003), 2-ом
Съезде Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» (Москва, 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 157 страницах печатного текста, содержит иллюстрации: 13 таблиц и 20 рисунков. Диссертация состоит из введения, 4 глав - обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов экспериментального и клинического исследования, заключения, выводов. Библиография включает 61 отечественных и 227 зарубежных источников.
class1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ class1 10
Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Паркинсона
Болезнь Паркннсона - хроническое прогредиентное заболевание нервной системы, возникающее в результате действия различных экзогенных факторов на фоне эндогенной генетической предрасположенности и выражающееся клинической картиной ригидности, акинезии, тремора. Симптомы были впервые описаны в 1817 году английским врачом Джеймсом Паркинсоном, который назвал это заболевание дрожательным параличом. В 1892 г Шарко предложил название болезнь Паркннсона.
В настоящее время все формы паркинсонизма принято подразделять на три основные группы: 1 - первичный - болезнь Паркннсона, или идиопатический паркинсонизм, и ювенильный паркинсонизм; 2 симптоматический паркинсонизм, когда характерный симптомокомплекс развивается вследствие инфекционных заболеваний (пост- и параэнцефалитический), сосудистых нарушений (распространенный атеросклероз), в результате длительного приема фармакологических препаратов, в частности нейролептиков, а также резерпина, альфа-метилдофа, флунаризина, лития и некоторых других средств, токсический (обратимый и необратимый), травматический, неопластический; 3 -паркинсонизм, который входит в структуру клинических проявлений при различных формах мультисистемной дегенерации (Шая-Дрейджера синдром, прогрессирующий супрануклеарный паралич, оливопонтоцеребеллярная атрофия, кортикобазальная дегенерация и др.) - так называемый «паркинсонизм плюс» (Вейн, 1981; Гусев, 2000; Крыжановский, 1995; Calne, 1970; McDowel, Cedarbaum, 1998).
class2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ class2 44
title2 Методы изучения животных
МФТП вводился внутрибрюшинно в физиологическом растворе 30 мг/кг через 24 ч в течение 3 суток.
Исследуемые вещества вводили на фоне развернувшихся экстрапирамидных нарушений.
Оценку основных экстрапирамидных нарушений проводили сразу после введения нейротоксина и продолжали наблюдение в течение 2-4 часов.
Эффективность исследуемых препаратов оценивали по их способности ослаблять основные проявления паркинсонического синдрома, вызываемого введением МФТП, - олигокинезии, ригидности и тремора, а также регистровали наличие и выраженность слюнотечения, пилоэрекции, ретропульсии, нарушений дыхания.
class3 ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТОВ АМАНТАДИНА СУЛЬФАТА И ГИМАНТАНА
НА НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ НА МОДЕЛЯХ ПАР
КИНСОНИЗМА У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ class3 57
3.1 title3
Оценка изменений функционального состояния сегментарных структур спинного мозга у крыс с экспериментальным синдромом паркинсонизма
Для этого животным в течение трех дней внутрибрюшинно вводился МФТП в физиологическом растворе в дозе 30 мг/кг. Оценку основных экстрапирамидных нарушений проводили сразу после введения нейротоксина и продолжали наблюдение в течение 2-4 часов.
Через 3 дня после начала введения МФТП у крыс возникали отчетливые экстрапирамидные расстройства, проявляющиеся олигокинезией и мышечной ригидностью, отмечалось значительное снижение и обеднение различных видов локомоторной активности (исчезновение вертикальных стоек, поисковой активности, груминга). Двигательная активность животных снижалась до 10% (двигательная активность интактных животных принималась за 100%). Мышечная ригидность была выражена в меньшей степени и составляла 1-2 балла. Наряду с двигательными нарушениями у большинства животных были отмечены снижение массы тела, гипотермия и различные вегетативные нарушения.
Нейромиографическое исследование проводилось через 30 минут после последнего введения МФТП. Результаты исследования сравнивали с показателями контрольной группы, в которую вошли интактные животные, сопоставимые с исследуемой группой по массе и возрасту.
class4 КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА, ПОЛУЧАВШИХ ТЕРАПИЮ АМАНТАДИНА СУЛЬФАТОМ class4 74
Клинические особенности исследуемой группы больных
Было обследовано 30 больных (21 мужчина и 9 женщин) в возрасте от 36 до 74 лет (средний возраст составил 58,52 + 9,12) с диагнозом болезни Паркинсона.
В группу обследованных не включались больные, имевшие осложненный сосудистый анамнез (наличие в анамнезе инсульта, инфаркта миокарда, гипертонической болезни, облитерирующего атеросклероза, сахарного диабета).
Всем больным проводилось тщательное клиническое обследование, включавшее в себя опрос больного, сбор анамнестических данных (в.т.ч. уточнение семейного анамнеза), исследование соматического и неврологического статуса. Диагноз болезни Паркинсона устанавливался согласно критериям A.J.Hughes et al. (1992).
Для более детальной оценки состояния больных и динамики клинической картины на фоне применяемой терапии использовались шкалы: шкала Hoehn MN, Yahr MD, 1967, в модификации Lindvall et al., 1989, оценивающая степень тяжести по шестибальной системе (0-5) и выделяющей дробную характеристику степеней тяжести - 1,5 и 2,5 балла; шкала повседневной активности Schwab RS and England AC, (1969); унифицированная рейтинговая шкала тяжести паркинсонизма (UPDRS, Fahn С, Elton S. et al., 1987), по которой оценивался суммарный балл, суммарный балл II раздела (повседневная активность) и III раздела (двигательные нарушения). Нейрофизиологическое исследование включало в себя электромиографию и электронейромиографию.
Для объективизации состояния больных, уточнения этиологии процесса использовали ряд дополнительных исследований: рентгенографических (краниография, рентгенография грудной клетки), биохимическое исследование крови, электрокардиограмма (ЭКГ), офтальмоскопия, реоэнцефалография (РЭГ), электроэнцефалография (ЭЭГ), магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга.
У большинства больных (26 больных - 88 %) не удалось проследить наследственный фактор. Отягощенная наследственность по паркинсонизму прослеживалась у 4 больных (12%). Начало заболевания большинство больных связывало с психо-эмоциональными факторами или обострением соматической патологии. Так, стресс, как провоцирующий фактор, непосредственно вызвавший дебют болезни Паркинсона, имел место у 6 больных (20%); обострение соматических заболеваний - у 2 больных (6%). У 22 больных (74%) заболевание началось без воздействия каких-либо патологических факторов. У двух больных стрессовой ситуацией, непосредственно вызвавшей дебют заболевания, явилось увольнение с занимаемой должности и переход на другую должность; у одного — известие о тяжелом заболевании дочери; у двоих - смерть близких родственников; у одного - материальный ущерб.
У одного больного диагноз был поставлен при обращении к врачу общего профиля по поводу обострения плечелопаточного периартроза; у одного - во время прохождения стационарного курса лечения по поводу холецистита.
