Введение к работе
Актуальность темы. Фармакологическая регуляция энергетического обмена, согласно исследованиям последних десятилетий, способствует эффективной коррекции патологических состояний, сопряженных с гипоксией и энергодефицитом [Кондрашова М.Н. и соавт., 1987; Саакян И.Р., 1990; Гацура В.В., 1993; Хазанов В.А., 1993, 2003; Ивницкий Ю.Ю. и соавт., 1998; Маевский Е.И. и соавт., 2001]. Многие лекарственные средства могут влиять на энергетический обмен, в частности на его наиболее продуктивное аэробное звено, локализованное в митохондриях (Мх). В этом ряду особо выделяется новый класс препаратов, содержащих митохондриальные субстраты, который разработан в НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, получил название регуляторов энергетического обмена (РЭО) и внедряется в медицинскую практику в соответствии с принципами биоэнергетической фармакологии [Хазанов В.А., 2003].
Эффективность РЭО наиболее ярко проявляется при лечении сердечно-сосудистых, бронхолегочных, профессиональных заболеваний, патологии репродуктивной сферы [Вознесенский Н.К. и соавт., 2005; Трифонова О.Ю. и соавт., 2003, 2004; Поборский А.Н., 2004; Жукова Е.М. и соавт., 2004; Чабанова Е.Б. и соавт., 2005]. Предполагается, что в основе потенцирующих свойств РЭО лежит их фармакодинамическое взаимодействие с базисными средствами на уровне систем энергопродукции тканей и органов, вовлеченных в патологический процесс. Однако закономерности и механизмы таких взаимодействий до настоящего времени остаются неизученными.
В экспериментальных исследованиях фармакодинамики РЭО использовались разные модели [Костин В.И., 1989; Гацура В.В., 1993; Хазанов В.А., 1993; Ивницкий Ю.Ю. и соавт., 1998; Маевский Е.И., 2000; Васильев К.Ю., 2005; Гурто Р.В., 2005], имитирующие гипоксию и энергодефицит на уровне Мх как типовой патологический процесс [Кондрашова М.Н. и соавт., 1987; Лукьянова Л.Д., 2002; Хазанов В.А., 2003]. Перспективной экспериментальной неинвазивной моделью (доклинический уровень) и индикаторной нозологией (вибрационная болезнь - клинический уровень) представляется длительное воздействие вибрации. Но целостное представление о механизмах перестройки энергетического обмена различных систем и органов под действием вибрации до сих пор отсутствует, не определены также роль и закономерности развития дисфункций Мх тканей и органов, вовлеченных в патогенез вибрационной болезни (ВБ).
Применение общепринятых для лечения вибрационной болезни лекарственных средств не дает значимого клинического эффекта, вероятно, в силу ограниченности точек приложения. Возможно, это связано с тем, что их действие не может полностью реализоваться на уровне систем энергообеспечения гомеостатических функций - Мх тканей и органов, уязвимых при вибрационном воздействии. Сообщения об эффективности препаратов с энерготропной направленностью действия при ВБ немногочисленны [Третьяков С.В. и соавт., 2001; Вознесенский Н.К. и соавт., 2002; Потеряева Е.Л. и соавт., 2004]. Их использование при фармакотерапии ВБ не внедрено в клиническую практику.
Применение принципов биоэнергетической фармакологии [Хазанов В.А., 2003] для решения вопросов коррекции неблагоприятного воздействия вибрации на организм и создания условий, препятствующих формированию очагов патологии, является актуальным и имеет большую медико-социальную значимость. Это обусловлено доминирующим положением ВБ среди профессиональных заболеваний, резистентностью этой патологии к медикаментозной терапии и существенным риском инвалидизации от виброопасных условий труда [Измеров Н.Ф. и соавт.,1999; Потеряева Е.Л., 1999; Гоголева О.И., 2000; Сухаревская Т.М. и соавт. 2000; Дробышев В.А., 2002; Панков В.А., 2002].
У лиц, длительно работающих в виброопасных условиях, частота сердечно-сосудистой патологии в 1,5 – 2,0 раза выше, чем в среднем по популяции [Сухаревская Т.М. и соавт., 2000; Дробышев В.А., 2002 и соавт., Войтович Т.В., 2004]. В связи с этим особое прикладное значение приобретает изучение вибрационной уязвимости систем энергопродукции миокарда, а также оценка возможности фармакологической кардиопротекции с позиций биоэнергетической фармакологии.
Цель работы: экспериментальное изучение активности системы энергопродукции миокарда при неблагоприятном действии вибрации и оценка возможности фармакологической коррекции энергетического обмена миокарда препаратами, содержащими митохондриальные субстраты.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности влияния различных по частоте и длительности режимов общей вибрации на активность системы энергопродукции миокарда кроликов.
-
В экспериментальных исследованиях изучить влияние препаратов, общепринятых в лечении вибрационной болезни, на активность системы энергеопродукции кардиомиоцитов в условиях неблагоприятного действия вибрации.
-
Изучить влияние препаратов, содержащих митохондриальные субстраты, на активность системы энергопродукции кардиомиоцитов в условиях неблагоприятного действия вибрации.
-
Изучить состояние энергетического обмена кардиомиоцитов при комбинированном использовании препаратов, содержащих митохондриальные субстраты, с препаратами, общепринятыми в лечении вибрационной болезни.
-
Изучить картину морфологических изменений миокарда при различных экспериментальных режимах вибрации и подтвердить морфогистологическим анализом кардиопротективные свойства изученных фармакологических препаратов.
Научная новизна. Впервые изучена динамика ответных реакций Мх миокарда на длительное воздействие общей вибрации, установлен фазный характер откликов со стороны основных звеньев дыхательной цепи: системы окисления янтарной кислоты и НАД-зависимых субстратов.
Экспериментально установлены кардиопротективные свойства нифедипина и препаратов, содержащих митохондриальные субстраты (янтаря-антитокса и глутаминовой кислоты) в условиях вибрационного воздействия. Проведена сравнительная оценка эффектов препаратов, общепринятых в лечении вибрационной болезни, с препаратами, содержащими митохондриальные субстраты на уровне системы энергопродукции кардиомиоцитов при неблагоприятном действии вибрации.
Впервые в экспериментальных исследованиях на модели вибрационно-опосредованного повреждения миокарда доказано, что кардиопротективные свойства регулятора энергетического обмена янтаря-антитокса сопоставимы и могут превосходить протективные свойства препаратов, общепринятых в лечении вибрационной болезни.
В ходе экспериментальных исследований показана целесообразность применения янтаря-антитокса и его комбинации с нифедипином для профилактики и лечения структурно-метаболических нарушений в миокарде при длительном воздействии вибрации; обоснована целесообразность включения янтаря-антитокса в схему медикаментозной терапии вибрационной болезни.
На основе комплексного экспериментального изучения активности системы энергопродукции и морфологических изменений в миокарде, показано, что применение никотиновой кислоты на фоне вибрационного воздействия не оказывает защитного эффекта, а усугубляет вибрационно-опосредованные нарушения.
Практическая значимость. Результаты исследования расширяют современные представления о биоэнергетическом звене патологических изменений в миокарде, вызванных длительным воздействием общей вибрации. С позиций биоэнергетической фармакологии обоснована целесообразность применения регуляторов энергетического обмена и их комбинаций с препаратами традиционной практики для профилактики и лечения вибрационно-опосредованного повреждения ткани миокарда.
Данные о кардиопротективном действии РЭО используются в научных изысканиях, включены в материалы лекций и занятий кафедры фармакологии и биофизики ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (акты внедрения от 13.03 2006 г.).
Положения, выносимые на защиту:
-
Длительное воздействие общей вибрации сопровождается изменением функциональной активности системы энергопродукции клеток миокарда. При наиболее неблагоприятном режиме вибрации в митохондриях миокарда формируется низкоэнергетический сдвиг по типу активизации процессов окисления янтарной кислоты и торможения активности НАД-зависимого звена дыхательной цепи. Эти изменения носят фазный характер, их диапазон и направленность зависят от частоты и длительности общей вибрации.
-
Общепринятый в лечении вибрационной болезни препарат нифедипин; препараты, содержащие митохондриальные субстраты - глутаминовая кислота, янтарь-антитокс и комбинация нифедипина с янтарем - антитоксом препятствуют формированию низкоэнергетического сдвига на уровне системы энергопродукции кардиомиоцитов и оказывают кардиопротективные эффекты.
-
Никотиновая кислота, традиционно используемая в клинике вибрационной болезни, на фоне длительной экспериментальной вибрации оказывает дополнительное негативное воздействие на систему энергопродукции кардиомиоцитов в виде чрезмерного торможения быстрого метаболического кластера и усугубляет повреждающее воздействие на миокард. Комбинация этого препарата с янтарем-антитоксом частично нивелирует дополнительные кардиальные неблагоприятные эффекты, что проявляется в улучшении морфологической структуры миокарда.
Апробация работы и публикации. Результаты исследований были доложены на IX, X, XII Российских национальных конгрессах “Человек и лекарство” (Москва, 2002; 2003; 2005); на Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее высокотехнологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2002); I, III, IV Российских симпозиумах «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Томск, 2002 - 2005), на научной сессии Кировского областного отделения РАЕН (Киров, 2004). Основное содержание работы опубликовано в 10 научных публикациях.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 35 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методик экспериментов, 3 глав, отражающих результаты исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 255 источника, из которых 52 на иностранных языках.
![Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии [B]-окисления жирных кислот](/i/i/4397/408076.png "Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии [B]-окисления жирных кислот Тимофеев Максим Сергеевич")
