Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 6
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Паркинсона 6
1.2. Современные представления о механизмах двигательных нарушений при болезни Паркинсона 25
1.2.1. Нейрофизиологические аспекты акинезии 25
1.2.2. Нейрофизиологические механизмы ригидности 27
1.2.3. Нейрофизиологические аспекты тремора 28
1.3. Методы объективизации эффективности противопаркинсонической терапии 30
Глава 2. Материал и методы исследования 42
2.1.Экспериментальная часть 42
2.1.1. Модель паркинсонического синдрома у крыс, вызванного введением нейротоксина МФТП 44
2.1.2. Методика создания МФП+ паркинсонического синдрома у крыс 45
2.1.3. Модель паркинсонического синдрома у крыс, вызванного введением оксотреморина 46
2.1.4. Нейрофизиологические исследования 46
2.1.5. Методика регистрации биоэлектрической активности головного мозга крыс в условиях свободного поведения 48
2.2. Клиническая часть 48
2.2.1. Общая характеристика больных 48
2.2.2. Характеристика применяемых методов лечения 54
2.2.3. Нейрофизиологические методы 54
Глава 3. Клинико-нейрофизиологические особенности функционального состояния головного мозга и сегментарных структур спинного мозга в эксперименте и у больных болезнью Паркинсона 62
3.1. Изучение функционального состояния сегментарных структур спинного мозга на моделях паркинсонизма у экспериментальных животных 62
3.2. Изучение функционального состояния мозга на экспериментальных моделях 68
3.3. Клинико-нейрофизиологическис особенности больных болезнью Паркинсона 74
3.3.1. Клиническая характеристика больных болезнью Паркинсона 74
3.3.2. Изучение функционального состояния сегментарных структур спинного мозга у больных болезнью Паркинсона 76
3.3.3. Изучение функционального состояния головного мозга у больных болезнью Паркинсона 86
Глава 4. Клинико-экспериментальное изучение эффективности производных аминоадамантана 96
4.1. Сравнительное изучение эффективности производных аминоадамантана на функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата на моделях паркинсонизма 96
4.2. Влияние амантадин-сульфата на биоэлектрическую активность головного мозга крыс с МФП+вызванным паркинсонизмом 100
4.3. Изучение эффективности амантадин-сульфата у больных болезнью Паркинсона 107
4.3.1. Клинические особенности больных болезнью Паркинсона, получавших амантадин-сульфат 107
4.3.2. Влияние амантадин-сульфата на функциональное состояние сегментарного нейромоторного аппарата у больных болезнью Паркинсона 117
4.3.3. Влияние амантадин-сульфата на биоэлектрическую активность головного головного мозга больных болезнью Паркинсона 121
Клинический пример 130
Глава 5. Изучение возможностей применения антиоксидантнои терапии в эксперименте и у больных болезнью Паркинсона 137
5.1. Изучение эффективности мексидола на экспериментальных моделях 140
5.2. Морфологическое исследование 145
5.3. Клинические особенности больных, получавших лечение мексидолом 151
5.4. Изменение функционального состояния сегментарно-периферического аппарата спинного мозга на фоне лечения мексидолом у больных болезнью Паркинсона 157
Клинический пример 159
Заключение 164
Выводы 190
Практическая значимость 191
Основные положения, выносимые на защиту 192
Список литературы 193
Приложение
- Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Паркинсона
- Изучение функционального состояния мозга на экспериментальных моделях
- Клинические особенности больных болезнью Паркинсона, получавших амантадин-сульфат
- Клинические особенности больных, получавших лечение мексидолом
Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Паркинсона
Несмотря на почти 200-летнюю историю описания БП английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 году многие патогенетические аспекты заболевания остаются неизвестными. Причины, приводящие к прогрессивной гибели нигростриарных нейронов компактной зоны черной субстанции, не являются однозначными.
К настоящему моменту картировано несколько генов, мутации которых ответственны за развитие симптомов паркинсонизма. Так, наследование БП может быть связано с хромосомой 4q21-q23, где обнаружен ген ПАРК 1, отвечающий за синтез белка альфа-синуклеина (Polymeropoulos M.N. et al., 1996). Альфа-синуклеин является нейроноспецифическим белком, который находится в пресинаптической мембране и синаптических везикулах. Предполагается, что изменение агрегации альфа-синуклеина, вследствие мутации аминокислотных компонентов, играет важную роль в нигральной дегенерации. Альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви - основного патоморфологического маркера БП(МагЫ L. et al., 1999; Neystat et al., 1999). Мутации в гене альфа-синуклеина предполагают аутосомно-доминантный тип наследования БП.
Различные делеции и точечные мутации были идентифицированы в гене белка «паркина» на хромосоме 6q25-27 у больных с аутосомно-рецессивным юношеским паркинсонизмом (Matsumine Н. et al.,1997; Jones et al., 1998; Kitara T. et al., 1998; Lucking C.B. et al., 2000) Совсем недавно показано, что белок "паркин" имеет прямое отношение к механизмам регуляции белкового гомеостаза в нейронах (Shimwa Н., 2000). Юношеский (ювенильный) паркинсонизм имеет своеобразную морфологическую и клиническую картину. Характеризуется ранним началом (до 40 лет), отсутствием телец Леви, медленным прогрессированием заболевания, высокой чувствительностью к дофа-заместительной терапии, быстрым развитием лекарственных дискинезий (Yamamura et al., 1973; Ishikawa et al., 1996; Маркова Е.Д., Иванова-Смоленская И.А.,2001).
Выделено еще целый ряд генов - кандидатов, с которыми может быть связано наследование БП (2р13; 4р14-16,3; 4pl4;lp35-35;lp36)(Riess О., Kuhn W., et al., 2000). В 1990 г группа японских исследователей доказала, что паркинсонизм может наследоваться по материнской линии, и связан с наличием мутаций в митохондриальной ДНК, которую потомки получают в составе цитоплазмы материнской яйцеклетки (Ikebe S. et al., 1990; Ozawa Т. et al., 1991). Как оказалось, клетки стриатума больных паркинсонизмом содержат до 5% мутантных молекул с делениями размерами около 5 тыс. пар нуклеотидов, что среди прочего объясняет нейродегенеративные нарушения при паркинсонизме как следствие энергетического дефицита.
Возможен сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Мутации в локусе DYT3, расположенного в Х-хромосоме в районе Xql3, также могут быть ответственны за развитие БП (Graber М.В. et al., 1992).
Обследование клинически здоровых монозиготных близнецов больных БП с помощью ПЭТ показало, что примерно у половины из них отмечено снижение захвата флюродопы в стриатуме, что свидетельствует о латентной дефектности нигростриарной системы. У дизиготных близнецов аналогичное снижение захвата флюродопы обнаружено лишь в 18% случаев (Brooks D., 2000; Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А.,2002). При наличии в семье больного БП риск возникновения заболевания у членов этой семьи возрастает в 10-20 раз.
Вместе с тем, далеко не у всех больных БП удается проследить наследственный фактор. Таким образом, генетический дефект, или, возможно, разные генетические дефекты при БП не следуют классическим законам рецессивного или доминантного наследования и не относятся к одному определенному генному локусу. Генетическая «предуготованность» возможно увеличивает чувствительность нигро-стриарной системы к влиянию возраста и патологических факторов внешней среды.
Пропаркинсонические свойства обнаружены у многих экзогенных (средовых) токсинов. Очевидно, их действие проявляется при нарушении детоксицирующих систем печени, наследственной предрасположенности. Нейротоксическим эффектом обладают: моно и дисульфид углерода, марганец, цианиды, гербициды, пестициды, продукты ртутной и кобальтовой промышленности, марганец, пиридиновые производные органических растворителей, героин, содержащий 1-метил 4 фенил - 1,2,3,6 тетрагидропиридин (МФТП) (Tanner СМ., Langston J. W., 1990; Roller W.C.,1991; Jenner P., Olanow C.W., 1998). Идентификация нейротоксина МФТП в героине позволила объяснить повышенную заболеваемость паркинсонизмом в группе больных наркоманией и обеспечила прогресс в моделировании заболевания. В настоящее время МФТП широко используется для лабораторного моделирования паркинсонизма у животных, т.к. токсин способен выборочно разрушать дофаминергические нейроны в компактной части черной субстанции (LangstonJ.W.,1983).
В литературе имеется много сообщений о связи паркинсонизма со множеством вирусных инфекций: корью, гриппом, вирусом Эпштейна-Барр, возбудителем эпидемического энцефалита Экономо. Инфекционное происхождение постэнцефалитического паркинсонизма не вызывает сомнений, тем не менее клиника постэнцефалитического паркинсонизма имеет существенные различия с БП. Многочисленные исследования показали возможность индукции паркинсоноподобных симптомов, связанных с энцефалитом, но не представили сколько-нибудь существенных доказательств роли инфекционного фактора в генезе БП. Показана возможность индукции паркинсоноподобных симптомов вирусом японского энцефалита (JEV) при заражении во внутриутробном периоде. Через 12 недель после рождения животных обнаруживали выраженную брадикинезию, которая корригировалась при помощи L-дофа. В компактной зоне черной субстанции снижалась численность нейронов, содержащих тирозингидроксилазу и развивался, глиоз при отсутствии изменений числа нейронов в коре и мозжечке. Геном вируса JEV не выявлен ни в черной субстанции, ни в коре (Ogava A. et al.,1997).
В 1995 году был опубликован случай транзиторного паркинсонизма во время острого вирусного энцефалита у 27-летней женщины. МРТ, выполненная в период манифестации заболевания, обнаружила изменения в черной субстанции, тогда как через 2 месяца после острого проявления заболевания какие-либо изменения в черной субстанции на МРТ отсутствовали, а ПЭТ выявила несколько сниженное поглощение флюродопы, главным образом в скорлупе, подобно тому, как это происходит при БП. Вирус-возбудитель в данном случае не был идентифицирован (Lin S.K. et al., 1995).
Вероятность реализации действия того или иного экзо- или эндогенного фактора повышается по мере старения человека, что связано с возрастным снижением активности дофаминергической системы и повышением чувствительности нейронов черной субстанции к этиологическим факторам.
С возрастом происходит потеря части пула дофаминергических нейронов в компактной зоне черной субстанции. У новорожденных имеется около 400000 дофаминергических нейронов. При нормальном старении к 60-годам их число уменьшается до 250000 (McGeer P.L. et al., 1988). С возрастом снижается активность тирозин-гидроксилазы - фермента синтеза предшественника дофамина — L-дофы из тирозина. К 70 годам активность этого фермента снижается в 8-10 раз (Homykiewicz О., 1988; Marsden CD., 1990; Jankovic J., 1992). У человека в процессе старения в нейронах черной субстанции накапливается так называемый пигмент старения - меланин, метаболиты которого обладают нейротоксическими свойствами (Отеллин В. А., Арашунян Э.Б., 1989). Повышается чувствительность дофаминергических нейронов к токсическим факторам (Крыжановский Г.Н., 1997; Caligiuri М.Р., 1999). Подтверждением тому является факт более легкого воспроизведения паркинсонического синдрома на старых животных по сравнению с молодыми (Атаджанов М.А., 1989; Крыжановский Г.Н. и др. 1993; Lindner M.D. et al., 1999). Для снижения количества стриарного дофамина на 80% от возрастной нормы у старых животных требуется вдвое меньшая доза МФТП.
Толчок к развитию заболевания может давать психоэмоциональный стресс, что объясняется непосредственным участием в регуляции эмоционального состояния и механизмах психоэмоционального стресса дофаминергических систем (Huber S., Cummings J., 1992). Моделирование эмоционального стресса у животных на фоне бессимптомного дефицита дофаминергической нигростриарной системы, индуцированной нейротоксином МФТП, приводит к развитию акинезии и тремора (Weihmuller F.B. et al., 1988).
Изучение функционального состояния мозга на экспериментальных моделях
Для изучения функционального состояния головного мозга использовалась модель на белых беспородных крысах с введением метаболита МФТИ - МФП+-иодита. МФП+-иодит вводился непосредственно интранигрально, билатерально, однократно по координатам стереотаксического атласа (Bures et ні., I960; Paxinos, Watron, 1982) с помощью микроіішрица Гамильтона,- помещенного в микромашшуляторе стереотаксического прибора, через канюли фиксированные на черепе животного в дозе 10 мкг в 2 мл физиологического раствора Операции проводили под нембуталовым наркозом (40 мг/кг, в/м). Одновременно для регистрации биоэлектрической активности головного мозга крыс вживляли электроды билатерально в сенсомоторную область коры, в черную субстанцию, хвостатые ядра. Индифферентный электрод вживляли в носовую кость черепа.
Введение МФП+ вызывало мелкоамплитудный тремор головы и передних лап, ригидность мышц, передних и задних конечностей, снижение локомоторной, активности. Причем тремор был выражен меньше,- чем олигокинезия и ригидность. Нарушения последовательно развивались через 1 час после инъекции и достигали пика через 48 часов. У BGex животных наблюдались латеропульсия, нарушение походки, пилоэрекция и эпизоды застывания, у 89% животных наблюдалась ретропульсия. У 62% животньрс наблюдалась каталепсия. Трое животных погибло. Паркинсонические симптомы были достаточно выражены в течение двух недель наблюдения. Регистрация биоэлектрической активности проводилась через 24 часа после вживления электродов и введения нейротоксина, и в дальнейшем в течение 6 дней.
В первый день после операции на электрограммах во всех исследуемых структурах регистрировалась дизритмичная активность с наличием дельта- и тета- волн с расщепленными вершинами, острыми альфа-подобными волнами, бета- и пик-волновая активность.
В электрограммах хвостатых ядер амплитуда биоэлектрической активности у всех крыс была ниже, чем в электрограммах сенсомоторной коры и черной субстанции. На этом фоне регистрировались разряды пароксизмальной активности в виде групп высокоамплитудных острых и медленных волн и комплексы пиков и волн, возникающие во всех исследуемых структурах.
Так, на рис. 6 представлена электрограмма, зарегистрированная через 24 часа после билатерального интранифального введения МФП+. Во всех исследуемых структурах на электрофаммах регистрируется большое число дельта- и тета- волн и диффузных острых волн. Дельта активность доминирует в отведениях хвостатых ядер. Пароксизмальная активность регистрируется во всех исследуемых отведениях с незначительным акцентом в левом полушарии по амплитудным показателям.
Спектральный анализ биоэлектрической активности показал, что в спектрограммах хвостатых ядер отмечается пик доминирующей активности в диапазоне 2-3 Гц, в спектрограммах сенсомоторной коры и черной субстанции отмечаются два пика доминирующей активности - в диапазоне дельта- (2-3 Гц) и тета-активности (7 Гц) (рис.7).
Статистический анализ временных характеристик пароксизмальной активности показал, что в первый день, после введения нейротоксина ведущими структурами формирования пароксизмальных разрядов являются черная субстанция и хвостатое ядро левого полушария (рис. 8).
На 7 сутки после интранигрального введения МФП+ у всех крыс отмечается усиление дезорганизации биоэлектрической активности. Сглаживаются амплитудные различия, наблюдаемые в первые сутки после введения МФП+. Доминирующими становятся дельта- и тега- волны, чередующиеся с острыми бета- и альфа-волнами небольшой амплитуды (рис. 9).
Статистический анализ спектрограмм (рис. 10) всей группы на 7 день выявил в исследуемых структурах усиление мощности спектра в диапазоне 4-8 Гц и незначительное усиление бета-активности в сенсомоторной коре правого полушария.
Пароксизмальная активность представлена в основном в виде синхронных билатеральных разрядов групп высокоамплитудных волн с частотой 8-9 Гц с заостренными и расщепленными вершинами (рис. 5,9). Статистический анализ пароксизмальной активности в группе крыс с МФП+ -вызванным паркинсоническим синдромом показал, что на 7 сутки число и длительность пароксизмальных разрядов увеличивалась в электрограммах хвостатых ядер и черной субстанции и не изменялись в электрограммах сенсомоторной коры (рис. 11).
Анализ временных характеристик возникновения пароксизмальных разрядов показал, что в этот период раньше всех они начинались в электрограммах черной субстанции правого полушария (рис.8).
Следует отметить, что во время 2 минутной записи электрограммы, наблюдается смена паттерна ЭЭГ, что может быть вызвано динамикой двигательных симптомов -появлением тремора или периода застывания (рис.12). На рисунке показано, что в левой части рисунка в электрограммах преобладает дельта и тега- активность, при этом в электрограммах хвостатых ядер отмечаются эпизоды дельта активности, которые регистрируются в виде регулярного ритма, а в правой части рисунка во всех исследуемых структурах преобладает быстрая активность в диапазоне альфа- и бета- частот, регистрируются вспышки групп высокоамплитудного бета-ритма.
Клинические особенности больных болезнью Паркинсона, получавших амантадин-сульфат
В группу больных, получавших амантадин-сульфат, вошло 63 больных (23 женщины, 40 мужчин), в возрасте от 45 до 77 лет. Распределение больных по форме заболевания и стадии по Хен-Яру см. табл. 13.
Распределение больных по возрасту, в зависимости от стадии заболевания представлено в таблице 14.
Наследственный фактор прослеживался у 8 больных (12%), получавших амантадин-сульфат. У остальных пациентов детальный опрос не позволил выявить экстрапирамидную предрасположенность. Начало заболевания 12 больных связывало с психоэмоциональным фактором, 4 с обострением соматической патологии, 5 больных пациентов связывают заболевание с профессиональной деятельностью - 2 с работой с радиолокационными приборами, одна с работой с ртутью, 1 пациент длительное время проживал вблизи урановых разработок.
Первыми жалобами пациентов по частоте встречаемости явились: изменение почерка, тремор в одной руке, пониженный фон настроения, изменение походки, скованность в руке, скованность в ноге (рис 32).
Амантадин-сульфат назначался внутривенно, капельно, по 500,0 мл (0,2 г) в течение 10 дней. У 27 больных препарат использовался в качестве монотерапии. Это были с начальными стадиями заболевания 1-2 стадии по Хен-Яру. У 36 больных амантадин-сульфат был назначен вторым препаратом на фоне лечения дофа-содержащими препаратами (наком, мадопар, дуэллин). Суточная доза дофа-содержащих препаратов колебалась от 125 мг до 750 мг в день. В исследование не включались пациенты с осложнениями дофа-содержащей терапии.
Для изучения эффективности действия препарата все больные были разделены на 4 группы: дрожательно-ригидную без приема дофа-содержащих препаратов (15 пациентов), дрожательно-ригидную на фоне приема дофа-содержащих препаратов (17 больных), акинетико-ригидную без приема дофа-содержащих препаратов (12 больных), акинетико-ригидную на фоне приема дофа-содержащих препаратов (19 больных).
Для объективной оценки неврологического статуса у больных болезнью Паркинсона на фоне лечения амантадином-сульфатом использовалась шкала UPDRS с подсчетом больной оценки отдельных клинических симптомов, суммарного балла II раздела (повседневная активность), III раздела (двигательные нарушения), суммарного балла шкалы. Исследование проводилось до введения препарата после окончания инфузионной терапии.
В группе с преобладанием дрожательной симптоматики без приема L-dopa содержащих препаратов средний возраст 60,0 ± 6,8. По шкале Хен-Яра средний балл до начала терапии составил 2,31 ± 0,84. По шкале UPDRS при первоначальном исслледовании получены следующие данные: средний суммарный балл раздела «повседневная активность» составил 12,62 ± 4,41, раздела «двигательные нарушения» 33,13 ± 5,25; средний балл тремора покоя подбородка 1,5 ± 0,53; средний балл тремора покоя руки доминантной стороны 2,5 ± 0,33; средний балл тремора покоя ноги доминантной стороны 1,75 ± 0,41; средний балл тремора действия руки доминантной стороны 1,13 + 0,74; средний балл пробы с постукиванием пальцев с доминантной стороны 1,88 ± 0,25; средний балл пробы движения кисти с доминантной стороны 1,2 ± 0,17; средний балл пробы быстрые меняющиеся движения в руке с доминантной стороны 1,25 ± 0,19; средний балл движений в стопе с доминантной стороны 0,8 ± 0,28; средний балл постуральной устойчивости 0,5 + 0,76; средний балл брадикинезии и гипокинезии 1,75 ±0,83.
В группе с преобладанием дрожательной симптоматики на фоне приема L-dopa содержащих препаратов средний возраст 63,3 ± 1,53. По шкале Хен-Яра средний балл составил 3,17 ± 0,76. По шкале UPDRS до введения амантадина-сульфата получены следующие данные: средний суммарный балл раздела «повседневная активность» составил 19,0 ± 2,58, раздела «двигательные нарушения» 52,33 ± 3,66; средний балл тремора покоя подбородка 1,33 ± 0,58; средний балл тремора покоя руки доминантной стороны 2,17 ± 0,41; средний балл тремора покоя ноги доминантной стороны 2,83 ± 0,75; средний балл тремора действия руки доминантной стороны 2,33 ± 0,32; средний балл пробы с постукиванием пальцев с доминантной стороны 2,67 ± 0,32; средний балл пробы движения кисти с доминантной стороны 2,0 ± 0,2; средний балл пробы быстрые меняющиеся движения в руке с доминантной стороны 2,0 ± 0,31; средний балл движений в стопе с доминантной стороны 2,33 ±0,18; средний балл постуральной устойчивости 1,33 ± 0,58; средний балл брадикинезии и гипокинезии 3,33 ± 0,28.
В группе с преобладанием акинетико-ригидной симптоматики без приема L-dopa содержащих препаратов средний возраст 57 ± 10,52. По шкале Хен-Яра средний балл составил 2,25 ± 0,54. По шкале UPDRS до введения препарата получены следующие данные: средний суммарный балл раздела «повседневная активность» составил 12,4 ± 3,3, раздела «двигательные нарушения» 32,4 ± 9,83; средний балл ригидности шеи 1,25 ± 0,7; средний балл ригидности руки доминантной стороны 1,8 ± 0,79; средний балл ригидности по ноги доминантной стороны 1,9 ± 0,57; средний балл пробы с постукиванием пальцев с доминантной стороны 2,4 ± 0,47; средний балл пробы движения кисти с доминантной стороны 1,9 ± 0,54; средний балл пробы быстрые меняющиеся движения в руке с доминантной стороны 1,7 + 0,37; средний балл движений в стопе с доминантной стороны 1,9 + 0,34; средний балл постуральной устойчивости 1,1 + 0,13; средний балл брадикинезии и гипокинезии 2,3 + 0,37.
В группе с преобладанием акинетико-ригидной симптоматики на фоне приема L-dopa содержащих препаратов средний возраст 57,14 + 11,29. По шкале Хен-Яра средний балл составил 2,71 + 0,9. По шкале UPDRS при исследовании до введения амантадина-сульфата получены следующие данные: средний суммарный балл раздела «повседневная активность» составил 14,86 + 2,02, раздела «двигательные нарушения» 35,0 + 4,54; средний балл ригидности шеи 1,29 + 0,95; средний балл ригидности руки доминантной стороны 2,0 ± 0,38; средний балл ригидности ноги доминантной стороны 1,64 + 0,24; средний балл пробы с постукиванием пальцев с доминантной стороны 1,71 + 0,16; средний балл пробы движения кисти с доминантной стороны 1,43 + 0,25; средний балл пробы быстрые меняющиеся движения в руке с доминантной стороны 1,0 + 0,12; средний балл движений в стопе с доминантной стороны 1,57 + 0,29; средний балл постуральной устойчивости 0,43 + 0,29; средний балл брадикинезии и гипокинезии 2,43 + 0,29.
Уже через 1-2 инфузии амантадин-сульфата отмечалось улучшение самочувствия во всех группах больных в виде увеличения двигательной активности, подвижности больных, повышения инициативности. Пациенты отмечали, что им легче стало ходить по отделению, появилась большая подвижность в суставах, уменьшились неприятные ощущения онемения, стягивания мышц, «ползанья мурашек».
Проведенный статистический бальный анализ с использованием шкалы UPDRS выявил уменьшение суммарного балла, преимущественно за счет ІП раздела шкалы UPDRS, а также увеличение повседневной активности по шкале Schwab and England на 9,2%.
Для группы с преобладанием дрожательно-ригидной симптоматики без приема L-dopa содержащих препаратов по шкале UPDRS получены следующие данные: средний суммарный балл раздела «повседневная активность» составил 13,25 + 0,5, раздела «двигательные нарушения» 28,5 + 2,52; средний балл тремора покоя подбородка 1,0 + 0,0; средний балл тремора покоя руки доминантной стороны 2,0 + 0,1; средний балл тремора покоя ноги доминантной стороны 1,5 + 0,53; средний балл тремора действия руки доминантной стороны 1,0 + 0,76; средний балл пробы с постукиванием пальцев с доминантной стороны 1,25 + 0,26; средний балл пробы движения кисти с доминантной стороны 0,75 + 0,21; средний балл пробы быстрые меняющиеся движения в руке с доминантной стороны 1,0 ± 0,12; средний балл движений в стопе с доминантной стороны 0,63 ± 0,32; средний балл постуральной устойчивости 0,45 ± 0,11; средний балл брадикинезии и гипокинезии 1,5 ± 0,71.
Клинические особенности больных, получавших лечение мексидолом
В группу больных, получавших мексидол, вошло 65 больных (29 женщин, 36 мужчин), в возрасте от 42 до 72 лет. Распределение больных по форме заболевания и стадии по Хен-Яру см. табл. 25.
Распределение больных по возрасту, в зависимости от стадии заболевания представлено в таблице 26.
Наследственный фактор в этой группе больных прослеживался у 13 пациентов. 9 больных работали с токсическими веществами. 16 больных связывали начало заболевания с психоэмоциональным стрессом.
Первыми симптомами заболевания чаще всего, как и больных другой группы, были дрожание в руках, скованность движений в руках, изменение походки, почерка, боли в мышцах.
Мексидол назначался в виде 5% рствора в дозе 4,0 мл на 250-300 мл физраствора, внутривенно, капельно в течение 10 дней, ежедневно. Клиническое и нейромиографическое исследование проводили до и после назначения препарата.
26 больным мексидол назначался на фоне терапии дофа-содержащими препаратами, 18 - на фоне лечения агонистами дофаминовых рецепторов, 10 больным - на фоне амантадин-сульфата, 11 - на фоне циклодола.
К концу курса внутривенного введения препарата большинство больных (79%; 51 человек) отмечало уменьшение дрожания в конечностях - уменьшалась амплитуда, постоянство тремора. Лучше становилась походка. Меньше стало шарканье ногами, увеличилась длина шага. Больные сообщали, что у них прибавилось сил, и они дольше стали ходить по отделению, стало легче справляться либо с домашними обязанностями, либо с обязанностями на работе. Родственники пациентов сообщали, что после мексидола больные дольше находились в активном состоянии, читали книги, смотрели телевизионные передачи. Больные, находящиеся на лечении дофа-содержащими препаратами, отмечали удлинения периода действия этих препаратов, в среднем на 50-90 мин.
Статистический анализ, проведенный по результатам тестирования по шкале UPDRS, выявил уменьшение суммарного балла на 16,3%. Так, суммарный балл по шкале UPDRS до введения месидола составил 49,8+5,29 балла, после курса лечения 41,1+5,72 балл (р 0,05 различие между группами). Наибольшие изменения отмечены по III разделу шкалы «Двигательные нарушения», где балл до введения мексидола составил 33, 88+4,0, после -28,6+4,0 балла (р 0,05) (% улучшения 13,3)(табл. 27).
Среди клинических симптомов отмечено достоверное влияние препарата на выраженность тремора покоя. Так, тремор покоя рук уменьшился с 2,06+0,2 до 1,31+0,2 (р 0,01). Процент улучшения составил 36,4%. Тремор покоя ног уменьшился на 47%. До введения мексидола средний балл составил 1,19+0,2, после - 0,63+0,2 (р 0,05). Достоверно улучшалось выполнение "моторных" проб (проба с постукиванием пальцами, движение кистей рук, пронация-супинация, движения в стопе) (табл. 27).Средний балл пробы на пронацию-супинацию до введения мексидола составил 1,63+0,2, после курса лечения - 1,18+0,2 (р 0,05). Процент улучшения 26,9%. Средний балл движений в стопе до введения мексидола составил 1,69+0,2, после - 1,06+0,2 (р 0,05). Процент улучшения 37,2%.
Улучшение состояния больных нашло отражение в повышении балла по шкале повседневной активности (Schwab & England) и снижении суммарного балла по опроснику PDQ, отражающего качество жизни пациента. Так, суммарный балл по опроснику PDQ до лечения мексидолом составил 77,4+3,2, после 73,6+3,7 (р 0,05). Балл по шкале повседневной активности до лечения 80,0+1,2%, после мексидола 82,1+1,4% (р 0,05)
Под влиянием мексидола уменьшались головные боли, головокружение несистемного характера, шум в голове.
Проведенный статистический анализ в зависимости от тяжести заболевания показал, что несмотря на общее позитивное действие препарата, лучший эффект наблюдался в группе больных с начальными стадиями БП (1-2 стадии по Хен-Яру). В этой группе больных процент улучшения суммарного балла по шкале UPDRS составил 30%. Суммарный балл III раздела на 24,5 %. Значительно уменьшался тремор рук, улучшалось выполнение "моторных" проб. Уменьшение ригидности в верхних и нижних конечностях было недостоверно (см. табл. 28).
В группе больных, стадия заболевания по шкале Хен-Яра составила 2,5-3, эффект был меньше. Достоверные значения были выявлены для балла тремора покоя в руках и ногах, пробы с движением в стопе. Так, балл тремора покоя в кистях рук до введения мексидола составил 2,67+0,2, после - 1,6+0,2 (процент улучшения 40%; р 0,05). Средний балл тремора покоя ног до введения мексидола составлял 1,67+0,3, после - 1,0+0,2 (процент улучшения 40,1%; р 0,05). Средний балл движения в стопе до и после введения мексидола составил, соответственно 2,33+0,3 и 1,5+0,3 (процент улучшения 35%; р 0,05). Уменьшение суммарного балла по шкале составило 11% (62,6+5,9 балл до лечения мексидолом, 55,55+3,4 - после лечения).
Сравнительный анализ, проведенный между акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной группами, подтвердил большую эффективность препарата у больных с преобладанием дрожания (см. табл. 29 и 30).
![Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии [B]-окисления жирных кислот](/i/i/4397/408076.png "Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии [B]-окисления жирных кислот Тимофеев Максим Сергеевич")