Введение к работе
Актуальность проблемы. Распространенность цереброваскуляр-ных болезней , высокие показатели летальности (до 18% от показателя смертности) и частая инзалидизация больных, нерешенность ряда вопросов этиологии и патогенеза при многофакторности инициирования сосудистых заболеваний головного мозга, а также отсутствие достаточно эффективных методов профилактики и терапии представляют важную проблему клинической неврологии С Бого-лепов Н.К. 1971; Шмидт Е.В.1975; Верещагин Н.В.1980; Акимов Г.А.1983;Самсонов М.А. и соавт., 1990 и др. ).
В последние годы опубликован ряд монографий,руководств и обзоров,посвященных патогенезу,диагностике и лечению различных форм сосудистых заболеваний головного мозга ( Акимов Г.А. и соавт.,1985,1986,1990; Верещагин Н.В.и соавт.,1986,1988;Гусев Е.И. и соавт.1990,1991;Смирнов В.А.и соавт.,1991;Britton M.et.al.,1986;Gobb S.R.et al.,1987;Hacke W.et al.,1988;Brott Th.et al.,1989;Yasaka M.et al.,1990). В них отмечают трудности в подходах к изучению мозгового метаболизма при развитии це-реброваскулярных расстройств , что связано с индивидуальными особенностями течения заболевания , а иногда и недоступностью проведения необходимых клинико - инструментальных и биохимических исследований с целью подбора патогенетически оправданных методов лечения различных форм сосудистых заболеваний мозга (Зинченко В.А. и соавт.,1989; Ганнушкина И.В. и соавт., 1990; Лунев Д.К. и соавт.,1991; Барсуков С.Ф. 1992;Adams et al.,1989; Loeb C.et al.,1990;Hojer C.et al.,1990).
Сложность оценки обменных процессов в головном мозге, в частности, заключается в том, что еще не определен минимальный комплекс наиболее информативных и доступных для клинической практики показателей биохимической оценки мозгового обмена, отражающих в достаточной мере весь спектр возникающих нарушений и динамику развития процесса (Досон Р. и соавт.1991; Wood J.H.1980).
Несмотря на отдельные достижения,наметившиеся в последние годы при лечении церебральных дисгемий,фармакотерапия и фарма-копрофилактика сосудистых заболеваний головного мозга далеко не отвечают потребностям клинической неврологии и не поспевают за
- 4 -успехами в раскрытии патогенеза цереброваскулкрных расстройств (Ищекко М.М.,Дорогий А.И.1985;Мисюк Н.С.1986;Кузин М.М.1989;Ко-валев Г.В.1990; Эниня Г.И..Тимофеева Т.И.1990;Дубенкр Е.Г. и соавт.1S91;Jatsu et al.,1986;Lidegaard,1987;Kapelle et al.,1988).
Существуют противоречивые оценки терапевтической эффективности одних и тех же препаратов, применяемых для лечения цереб-роваскулярых расстройств ( Эниня Г.И. и соавт., 1980, 1984; Шток В.Н. 1987; Бурцев Е.М., Молоков Д.Д.,1990 и др.).Полагают, что в большинстве случаях нарушений мозговой гемодинамики патогенетически оправдано назначение препаратов, повышающих мозговой кровоток:эуфиллина, кавинтона, трентала, сермиона.
Не уточнена не только эффективность ряда препаратов,но и безопасность их применения,в частности, антикоагулянтов. Спорные вопросы их применения в основном связаны с нередкими геморрагическими осложнениями,а также с выбором дозы или наличием серьезных побочных эффектов в виде гиперчувствительности, анафилаксии и др.(Hacke et al.,1988;Rothrock et al.,1989).
Многочисленные клинические и экспериментальные -исследования посвящены выбору средств профилактики и лечения инсультов, сроков их применения,выбору доз,совместимости с другими препаратами,как правило, применяемыми для лечения сопутствующей патологии.
Открытие участия высших полиеновых жирных кислот - важнейшего компонента плазматических мембран - в реализации фундаментальных свойств клетки (нейрона),определило новые подходы в изучении физиологических и патологических процессов в нервной ткани и,что особенно важно,послужило основой для разработки новых методов профилактики и фармакотерапии сосудистых заболеваний головного .мозга.В отличие от других клеточных структур, нервная ткань необычайно богата двумя наиболее ненасыщенными и склонными к конверсионной конформации высшими жирными кислотами-арахидоновой (эйкозатетраеновой) и докозагексоеновой кислотами. Арахидоновая кислота-(АК)-в ферментных реакциях с участием циклооксигеназы и 5-липоксигеназы дает ряд биологически активных метаболитов,участвующих в активации агрегации и адгезии тромбоцитов, вазоконстрикции, активации хемотаксиса и хемокинеза лейкоцитов,в реакциях воспаления,повышения проницаемости и изменений электрогенных свойств плазмалеммы.генезе ау-
- 5 -тоаллергии и т.д. (Murphy et al.,1979; Hammarstrom 1980; Needleman et al., 1980;Feher et al.,1987).
Перспективным представляется изучение возможности снижения этими веществами уровня эндогенного воспаления, обусловленного рядом субстанций (лейкотриенов 4-й серки, циклических эндопере-кисей и т.д.) в местах тромбоза, геморрагии или окклюзии мозговых сосудов, изучение воздействия ЭПК-ДГК на вязко-текучие свойства крови и гемореологию в бассейне мозговых сосудов, изучение влияния ЭПК-ДГК на тромбофильные свойства крови и свойства тромбоцитов (агрегация, адгезия, секреция), эритроцитов (особенно деформируемость) и нейтрофилов (особенно хемотаксис, хемокинез, адгезия), а также изучение влияния ЭПК-ДГК на липидный спектр крови и интенсивность мозгового кровотока.
Следует подчеркнуть,что на основе некоторых кислот этого ряда-ЭПК и ДГК-за рубежом создан ряд высокоэффективных лекарственных препаратов ^для профилактики и лечения сердечно-сосудистых -заболеваний,в том числе атеросклероза,нарушения микроциркуляции,гипертонической болезни,аутоиммунных заболеваний и т.п. (максэпа.промега.протохол к др.) (Black K.L.et al.,1984;Lee T.H.et al.,1985;Pickett f.C.et al., 1986;Swann P.et al.,1989).
В последние годы в экспериментальных и клинических исследованиях была показана эффективность использования полиненасыщенных жирных кислот при различных расстройствах мозгового кровообращения и гипоксических повреждениях мозга (Chen S.et al.,1986;Ehringer W. et al.,1990;Gordon W.C.,Bazan N.G.,1990). Однако,в большинстве этих работ не проведено сопоставление полученных в эксперименте сведений с клиническими наблюдениями и не делается попыток обобщения полученных данных с позиций изучения патогенеза ЦВЗ.
Учитывая перспективность использования препаратов ЭПК-ДГК в ангионеврологии и при ряде других заболевание диабетическая ретинопатия,плацентарная недостаточность,сердечно-сосудистые нарушения и др.),а также отсутствие систематизированных разработок в области их применения - представлялось своевременным и целесообразным клинико-экспериментальное изучение терапевтической ценности этих препаратов как обоснование нового подхода в решении одной из наиболее актуальных проблем совеременной ангионеврологии.
Цель работы. Клинико-экспериментальная проверка концепции о роли нарушения липидного обмена в генезе ЦВЗ, обоснование патогенетической фармакотерапии ЦВЗ и создание на этой основе высокоэффективного лекарственного средства для профилактики и лечения сосудистых заболеваний мозга.
Задачи исследования.
1.Изучить в эксперименте и клинике влияние ЭПК-ДГК на ли-пидный профиль сыворотка крови и форменных элементов, состояние систем гемостаза и гемореологии.на мозговой кровоток.
2.Выявить некоторые особенности патогенеза и найти пути лечебной фармакологической коррекции метаболических нарушений с помощью ЭПК-ДГК при различных формах цереброваскулярных заболеваний.
3.Установить влияние различных доз ЭПК-ДГК,оптимальную длительность и способы профилактического применения при начальных формах сосудистых заболеваний мозга и противорецидивного у постинсультных больных.
4.Выяснить возможность сочетания предложенных методов и средств профилактики и лечения различных форм сосудистых заболеваний мозга с традиционными средствами лечения.
5.Предложить методические рекомендации по клиническому использованию нового класса фармакологических препаратов на основе ЭПК-ДГК при лечении сосудистых заболеваний мозга.
Научная новизна. Впервые дано экспериментально-клиническое обоснование нового патогенетического подхода, к фармакологической коррекции сосудистых заболеваний мозга,что позволяет более адекватно проводить коррекцию метаболических нарушений, возникающих уже на ранних стадиях цереброваскулярных расстройств.
Впервые по данным катамнестических исследований показана отчетливая эффективность использования концентрата ЭПК-ДГК для предотвращения рецидивов ишемических атак и профилактики инсультов. На основании биохимических .реологических, морфологических и электрофизиологических исследований получены объективные критерии для суждения об изменениях функций нервной системы и организма при приеме концентрата ненасыщенных жирных кислот,что позволило разработать оптимальные варианты лечебно-профилактического применения, уточнить показания и противопоказания.
- ? -
Установлено, что механизм профилактического и лечебного эффекта ЭПК-ДГК обусловлен активацией биогенеза тромбогешшх субстанций и ингибированием высвобождения арахидоновой кислоты и ее конверсии в тромбоксан А2-В2, а также конкурентным снижением уровня вазоконстрикторных субстанций (лейкотриенов 4 серии), существенным улучшением липидного профиля плазмы крови и гемореологических показателей.
Новыми являются данные о том,что при церебральном атеросклерозе низкие дезы ЭПК-ДГК отчетливо снижают чувствительность форменных элементов крови к агрегирующим стимулам за счет повышения циркуляции в крови антитромбина 3 и цАМФ,снижают уровень адгезивности полиморфноядерных лейкоцитов,их хемокинез и хемотаксис и повышают деформируемость эритроцитов в бассейне мозговой циркуляции.
Показана возможность эффективного использования ЭПК-ДГК при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца,а также при гипертонической болезни и ряде других заболеваний (язвенная болезнь, нарушение липидного обмена и др.).
На клиническом материале показано,что испытанные ранее методы фармакотерапии сосудистых заболеваний мозга целесообразно дополнить включением препаратов ЭПК-ДГК. Кроме того , в стратегии фармакотерапии нарушений мозгового кровообращения следует ограничить назначение препаратов,способных блокировать цикло-оксигеназный путь конверсии арахидоновой кислоты (аспирин) из-за возможной активации биогенеза лейкотриенов 4 серии и нередких желудочно-кишечных геморрагических осложнениях.
Экспериментально и клинически обосновано положение о создании нового поколения высокоэффективных препаратов на основе соединений, ЭПК-ДГК например,с антигипоксантами,с нестероидными противовоспалительными средствами.
Теоретическая и практическая ценность работы. Экспериментально и клинически подтверждена рабочая гипотеза о причинно-следственной роли нарушения липидного обмена, в частности недостатка ненасыщенных жирных кислот в патогенезе церебро-васкулярных нарушений, дано клинико-экспериментальное обоснование рекомендации включения в комплекс лечебных мероприятий при ЦВЗ эйкозапентоевой и докозагексоеновой кислот как патогенетической и заместительной терапии.
Результаты исследования дают возможность дополнить тради-
- 8 -ционную терапию сосудистых заболеваний мозга новым патогенетически оправданным препаратом эпаденом. Экспериментальные исследования позволили выяснить механизм лечебного эффекта, что представляет значительную теоретическую ценность для последующего клинического применения концентрата ненасыщенных жирных кислот в ангионеврологии. Полученные данные легли в основу разработки методических рекомендаций по применению ЭПК-ДГК при лечении различных форм сосудистых заболеваний мозга.
Создана технология производства,получено авторское свидетельство и разработан новый отечественный препарат "Эпаден" для профилактики и лечения различных форм сосудистых поражений ЦНС,способствующий нормализации липидного обмена, ингибированию тромбофчлических свойств крови,активации мозгоеого кровотока и микроциркуляции.
Разработаны конкретные схемы фармакотерапии и фармакопро-филактики с помощью эпадена.
Реализация работы. Результаты работы по оценке профилактического и лечебного эффекта препарата ЭПК-ДГК у больных с различными формами ЦВЗ внедрены в клиническую практику 32 ЦВМГ,Центральной поликлиники ВМФ, 1-го Военно-морского госпиталя, ЦВКГ им.Вишневского, а также используются в работе неврологических отделений 114 ОВГ МВО, 6-го Центрального клинического военного госпиталя.
По материалам диссертации опубликованы 33 работы, получены 2 авторских свидетельства на изобретение,издано методическое руководство.
Апробация работы. Исследование выполнено в рамках перечня наиболее важных научных направлений 1986-1990 гг.,обладающих высокой актуальностью и новизной,по проблемам государственного значения:"Заболевания нервной системы" (26.01) и "Синтез и изучение новых лекарственных средств" ( ).
Основные положения диссертации доложены на итоговых научно-практических конференциях 32 ЦВМГ.З ЦКВГ им.А.А.Вишневского,ЦВКГ им.П.В.Мандрыка (г.Москва,1989-1991), Научном Совете ГКНТ по биологически активным веществам (г.Москва, 1985, 1986), 8-м Всесоюзном сьезде невропатологов, психиатров и наркологов (г.Москва,1988), 2-й Всесоюзной конференции по фармакологической коррекции гипоксических состояний (г.Гродно, 1991), Симпозиуме-совещании по проблеме сердечно-сосудистых
нарушений в эксперименте и клинике (Винница, 1991),Международной конференции , посвященной 100-летию академика Н.Н.Аничкова (г.Санкт-Петербург,1992).
Положения,выносимые на защиту.
І.Зпаден (концентрат ЭПК-ДГК) оказывает выраженное профилактическое и лечебное действие на моделях экспериментальных язв желудка у крыс. После двух-трехнедельного применения значительно улучшается мозговое кровообращение у крыс и коаек при экспериментальном его нарушении.
2.Применение эпадена положительно влияет на липидный профиль сыворотки крови и форменных элементов крови, улучшает показатели гемостаза,гемореологии и мозгового кровотока при различных формах сосудистых заболеваний мозга. Традиционную терапию сосудистых заболеваний мозга целесообразно дополнить новым патогенетически оправданным препаратом эпаденом.
3.Профилактическое применение эпадена положительно влияет на течение цереброваскулярной патологии,улучшает функциональное состояние мозга и предупреждает рецидивы сосудистых эпизодов.
4.Назначение эпадена достаточно эффективно при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца,а также при гипертонической болезни,язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и ряде других заболеваний.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и
![Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии [B]-окисления жирных кислот](/i/i/4397/408076.png "Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии [B]-окисления жирных кислот Тимофеев Максим Сергеевич")
