Введение к работе
Актуальность проблемы. Метаболический синдром, представляющий собой сочетание абдоминального ожирения с нарушениями липидного, углеводного, пуринового обменов и артериальной гипертензией, является одним из наиболее широко распространенных патологических состояний. Результатами большого числа эпидемиологических исследований продемонстрировано, что частота его встречаемости в популяции достигает 14-24%, продолжая неуклонно увеличиваться с течением времени [В.Б. Мычка, И.Е. Чазова, 2006]. Это является важной медико-социальной проблемой, актуальность которой обусловлена прежде всего значительным вкладом метаболического синдрома в наблюдающееся во всем мире повышение сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности [Y. Kokubo, Т. Okamura, Y. Yoshimasa et all, 2008; J.E. Barbara, B.S. Zuckerbraun, M. Overhaus et all, 20051. Согласно результатам многочисленных проспективных исследований, наличие этого синдрома ассоциируется с двух-четырехкратным увеличением риска развития ИБС, ишемического инсульта, атеросклероза периферических артерий, сахарного диабета 2 типа и двукратным повышением общей смертности [J. Mursu, S. Voutilainen, Т. Nurmi et all, 2008; H.M. Lakka, D.E. Laaksonen, T.A. Lakka et all, 2002], что подчеркивает важность своевременной диагностики и коррекции этого состояния.
В настоящее время общепризнанной стратегией терапии метаболического синдрома является воздействие на его отдельные составляющие, такие как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия и нарушения углеводного обмена, а назначаемые лекарственные средства включают, соответственно, гиполипидемические, гипотензивные и сахароснижаюшие препараты - в зависимости от манифестации у пациента тех или иных симптомов [А.М. Мкртумян, Е.В. Бирюкова, 2006; В.Б. Мычка, Н.Е. Зюзина, Н.В. Флегонтова и др., 2008]. При этом основной целью лечения метаболического синдрома является, наряду с улучшением качества жизни пациентов, уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Grundy S.M., Hansen В., Smith S.C et all, 2004].
Новой перспективной возможностью снизить кардиоваскулярный риск у этой категории больных представляется применение триметазидина в составе комплексной терапии. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что обмен веществ в миокарде в условиях инсулинорезистентности и гиперлипидемии, являющихся ключевыми звеньями в патогенезе метаболического синдрома и присутствующими, по-видимому, на всех этапах его развития [О.П. Шевченко, Е.А. Праскурничий, А.О. Шевченко, 2004], характеризуется рядом патологических сдвигов, включающих подавление окисления глюкозы с резким преобладанием р-окисления жирных кислот в энергетическом обмене миокарда, и приводящих, в конечном итоге, к дефициту АТФ в кардиомиоцитах, снижению контрактильной способности сердца и повышению его чувствительности к ишемии, а также существенному
повышению риска развития злокачественных нарушений ритма [И.И. Дедов, А.А. Александров, 2004; Е.П. Панченко, 2004]. Вероятно, описанные нарушения в той или иной степени характерны для подавляющего большинства пациентов с метаболическим синдромом, и следовательно, цитопротекторная терапия является патогенетически оправданной для данной категории больньк даже при отсутствии у них манифестной формы ИБС. Можно предположить, что триметазидин, блокируя избыточное Р-окисление жирных кислот в миокарде и переключая метаболизм на энергетически более выгодный углеводный путь, способен снизить негативное влияние на миокард гиперлипидемии и инсулинорезистентности и предотвратить или замедлить развитие ишемической и диабетической кардиомиопатий, характерных для пациентов с метаболическим синдромом.
Проведенные в последние годы исследования продемонстрировали клиническую эффективность триметазидина у пациентов с сочетанием ИБС и сахарного диабета 2 типа, превосходящую таковую у больных ИБС без метаболических нарушений (Ю.А. Федоткина, А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева и др., 2002; G. Rosano, С. Vitale, G. Fragasso, 2006], однако возможность применения препарата при метаболическом синдроме с целью оптимизации энергетического обмена в миокарде и профилактики развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии остается на сегодняшний день малоизученной.
Недостаточно изученной является и фармакокинетика и, следовательно, основы безопасного и эффективного применения триметазидина при обозначенном состоянии. Известно, что фармакокинетические характеристики лекарственных средств не являются постоянными величинами, будучи подвержены значительной индивидуальной вариабельности в норме и при различной патологии [Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич, 2005], что и определяет во многом различия клинических ответов при назначении стандартных доз препаратов во врачебной практике. Попытка выделения некой интегративной характеристики состояния организма, которую можно было бы использовать для прогнозирования индивидуальной вариабельности фармакокинетики и соответствующей коррекции применяемых схем лечения, была предпринята в ряде работ, выполненных в НИИ фармакологии СО РАМН на экспериментальном материале и с участием здоровых волонтеров [А.Ю. Диш, 2004; Р.В. Гурто, 2005; Ю.Е. Постникова, 2007]. В качестве такой характеристики исследователями была предложена фазность общего адаптационного синдрома, определяемая по лейкоцитарной формуле периферической крови. Полученные результаты продемонстрировали наличие зависимости основных фармакокинетических параметров лекарственных средств (на примере каптоприла) от выделяемых неспецифических адаптационных реакций.
Остается неясным, правомочно ли использование данной методики для прогнозирования фармакокинетики у пациентов с различными заболеваниями, и в том числе с метаболическим синдромом. Необходимо учитывать также и
остающееся неизученным на настоящий момент влияние собственно данного состояния на параметры абсорбции, распределения, биотрансформации и экскреции ксенобиотиков. Каждая составляющая этого многокомпонентного синдрома - ожирение, гиперкоагуляция, артериальная гипертензия, вегетативный и гормональный дисбаланс, нарушения липидного и углеводного обменов - в той или иной степени может модифицировать фармакокинетические параметры лекарственных средств [Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич, 2005], что неизбежно должно отражаться на эффективности и переносимости лекарственной терапии. Именно поэтому изучение особенностей фармакокинетики и закономерностей ее изменения при метаболическом синдроме представляется актуальным для клинической практики.
Цель исследования. Изучить особенности фармакокинетики и клинические эффекты триметазидина у пациентов с метаболическим синдромом.
Задачи исследования.
Изучить зависимость основных фармакокинетических параметров триметазидина от фазового представительства общего адаптационного синдрома у здоровых лиц.
По результатам анализа вегетативного обеспечения функций, исследования концентраций инсулина и кортизола в сыворотке крови, функциональной активности системы энергопродукции, фазового представительства общего адаптационного синдрома оценить состоятельность неспецифических компенсаторно-приспособительных реакций у лиц с метаболическим синдромом.
Изучить особенности фармакокинетики триметазидина при метаболическом синдроме.
Оценить зависимость основных параметров биодоступности триметазидина от характеристик метаболических и адаптационных процессов у лиц с метаболическим синдромом.
5. По результатам оценки динамики показателей углеводного и
липидного обменов, состояния системы энергопродукции и компенсаторно-
приспособительных процессов на фоне терапии триметазидином изучить
клинические эффекты последнего при метаболическом синдроме.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые изучены краткосрочные клинические эффекты триметазидина в комплексной коррекции метаболического синдрома. Оценено влияние двухнедельной терапии триметазидином на процессы энергообеспечения, напряженность ОАС, параметры углеводного и липидного обменов у лиц с метаболическими нарушениями и продемонстрированы энергопротекторные эффекты препарата у данной категории пациентов.
Установлены закономерности индивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров триметазидина в зависимости от фазности ОАС у здоровых лиц, характеризующиеся замедлением распределения и
метаболизма препарата по мере нарастания напряженности адаптивных процессов.
Впервые проведено фармакокинетическое исследование триметазидина у лиц с метаболическим синдромом. Прослежено затруднение процессов его распределения и биотрансформации у обследованных пациентов, приводящее к существенному повышению сывороточных концентраций лекарственного вещества по сравнению со справочными величинами. Установлена зависимость девиаций фармакокинетики триметазидина при метаболическом синдроме от выраженности формирующегося энергодефицита.
Полученные данные могут составить основу для разработки клинических рекомендаций по применению триметазидина в терапии пациентов с метаболическим синдромом.
Апробация работы. Основные положения дисертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии», Томск, 2007 г.; III съезде кардиологов Сибирского федерального округа, Красноярск, 2008 г.; IV Съезде физиологов Урала с международным участием, Екатеринбург, 2009.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в из них 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых перечнем ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста; состоит из оглавления, списка сокращений, введения, 3 глав, включающих обзор литературы, характеристику материалов и методов, результаты исследования и их обсуждение, заключения, выводов, указателя литературы. Указатель литературы включает 200 источников, из них -102 отечественных и 98 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 8 рисунками.
