Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 43
ГЛАВА III. Влияние препаратов с антиоксидантным действием на выраженность эндогенной интоксикации при перитоните 58
3.1. Выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните 58
3.2. Влияние аплегина на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните 63
3.3. Влияние витамина Е на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните 66
3.4. Влияние димефосфона на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните 69
3.5. Влияние ксимедона на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните 73
3.6. Влияние мексидола на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните 76
3.7. Влияние эмоксипина на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните 80
ГЛАВА IV. Влияние препаратов с антиоксидантным действием на липидный обмен при перитоните 85
4.1. Модификация липидного обмена при перитоните 85
4.2. Влияние аплегина на липидный обмен при перитоните 109
4.3. Влияние витамина Е на липидный обмен при перитоните 121
4.4. Влияние димефосфона на липидный обмен при перитоните 137
4.5. Влияние ксимедона на липидный обмен при перитоните 150
4.5. Влияние мексидола на липидный обмен при перитоните 162
4.6. Влияние эмоксипина на липидный обмен при перитоните 179
ГЛАВА V. Влияние препаратов с антиоксидантным действием на перекисное окисление липидов и активность фосфолипазы а2 при перитоните '193
5.1. Перекисное окисление липидов и активность фосфолипазы А2 при перитоните 193
5.2. Влияние аплегина на перекисное окисление липидов и активность фосфолипазы А2 при перитоните 211
5.3. Влияние витамина Е на перекисное окисление липидов и активность фосфолипазы А2 при перитоните 225
5.4. Влияние димефосфона на перекисное окисление липидов и активность фосфолипазы А2 при перитоните 240
5.5. Влияние ксимедона на перекисное окисление липидов и активность фосфолипазы А2 при перитоните 254
5.6. Влияние мексидола на перекисное окисление липидов и активность фосфолипазы А2 при перитоните 268
5.7. Влияние эмоксипина на перекисное окисление липидов и активность фосфолипазы А2 при перитоните 283
Обсуждение 299
Выводы 351
Список литературы
- Влияние витамина Е на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните
- Влияние мексидола на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните
- Влияние витамина Е на липидный обмен при перитоните
- Влияние аплегина на перекисное окисление липидов и активность фосфолипазы А2 при перитоните
Введение к работе
^ Актуальность проблемы
Исследуемая в работе тема отражает современное направление развития фармакологии, а именно возможности патогенетической регуляции при различных заболеваниях расстройств гомеостаза на клеточным и молекулярном уровнях.
с*
Достижения физико-химической биологии свидетельствуют о фундаментальной роли липидов в молекулярной организации и функционировании живых структур. Принципиальным представляется положение об адаптоген-ной роли липидов, организованных в биомембранах в "подвижную" молекулярную матрицу, в которой размещены и функционируют "независимо" от условий внешней среды белковые молекулы (Крепе Е.М., 1981; Ишанходжа-ев Т.М. и др., 1990; Степанов А.Е. и др., 1991; Vrbjar N. et al., 1992).
В этой связи становится очевидным, что важнейшим инициирующим патогенетическим звеном различных заболеваний выступает расстройство обмена липидов (Чупин В.В. и др., 1992; Трофимов В.А. и др., 1995; Подеров В.Н., 1997).
С*
Липидный обмен во многом зависит от активности свободно-радикальных процессов перекисного окисления липидов (Трофимов В.А., 1999; Nakamura Т. et al., 1992; Fukuhara К. et al., 1999). Корригируя интенсив-ность перекисного окисления липидов представляется возможность влиять на это ключевое патогенетическое звено при различной патологии (Каган В.Е., 1981; Лобода Д.И. и др., 1991; Конюхова С.Г. и др., 1993; Власов А.П., 1999; Tokyay R. et al, 1999). Становится очевидной важнейшая роль многочисленной группы препаратов, обладающих способностью регулировать активность свободно-радикальных реакций. Особое внимание привлекают лекарственные препараты, обладающие антиоксидантным действием. Общебиологическая и терапевтическая их роль активно изучается отечественными и зарубежными исследователями (Биленко М.В., 1989; Burton G.W., 1994; Yau Т.М.
5 et al, 1994; Cuzzocrea S. et al., 1998). Недостаточно изученным остается вопрос влияния их на липидный обмен при остром перитоните (Трофимов В.А., 1999), чему и посвящена настоящая работа.
Цель исследования
Экспериментальное обоснование нового патогенетического подхода в терапии системного липидного дистресс-синдрома при перитоните на основе препаратов с антиоксидантным действием.
Задачи исследования
Достижение данной цели предполагало решение следующих задач:
Изучить в динамике развития острого экспериментального перитонита качественный и количественный липидный состав тканевых структур различных органов (кишечник, печень, почки, сердце, легкие), а также в плазме крови, лимфе. Определить при данной патологии зависимость расстройств липидного обмена от активности свободно-радикальных реакций перекисного окисления липидов и фосфолипазы Аг.
На модели острого перитонита установить спектр влияния препаратов из различных фармакологических групп, обладающих антиоксидантным действием (альфа-токоферола ацетата, аплегина, димефосфона, ксимедона, мексидола, эмоксипина) на расстройства липидного обмена на организмен-ном уровне (плазма крови, лимфа).
На основе исследования в динамике экспериментального перитонита расстройств липидного обмена на органном уровне изучить фармакодинами-ку препаратов с антиоксидантной активностью. С этой целью оценить качественный и количественный состав липидов тканевых структур, подверженных развитию системного липидного дистресс-синдрома (кишечник, печень, почки, сердце, легкие, плазма крови, лимфа).
Исследовать влияние препаратов, обладающих антиоксидантной активностью с различными механизмами действия на эндогенную интоксикацию и течение воспалительного процесса брюшной полости в динамике острого воспаления брюшины.
С целью выяснения ключевых механизмов влияния исследованных препаратов на липидный обмен на различных этапах перитонита изучить некоторые показатели свободно-радикальных реакций перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы Аг тканевых структур кишечника, печени, почек, легких, сердца, плазмы крови и лимфы.
Провести при экспериментальном перитоните сравнительный анализ фармакологических эффектов препаратов на качественный и количественный состав липидов исследованных органов и тканей.
Оценить значение фармакологического восстановления липидного обмена печени в коррекции системного липидного дистресс-синдрома "при экспериментальном перитоните.
Научная новизна
Впервые в условиях моделирования острого перитонита в кишечнике, печени, почках, сердце, легких, плазме крови и лимфе проведено комплексное изучение нарушений обмена липидов, что позволило охарактеризовать их как системный липидный дистресс-синдром. Показано, что количественные и качественные изменения в спектре липидов в наибольшей степени развиваются в кишечнике, печени, плазме крови и лимфе. Детерминирующими проявлениями были рост свободных жирных кислот, лизоформ фосфолипч-дов, понижение содержания фосфатидилхолина, суммарных фосфолипидов, холестерина. Меньшие отклонения обмена липидов зарегистрированы в тканевых структурах почек, сердца и легких. Выявлено, что характер и выраженность мембранодестабилизирующих процессов в клеточных структурах исследованных тканей в значительной мере определяли степень эндогенной интоксикации.
Впервые установлено, что исследованные нами препараты с антиокси-дантной активностью (альфа-токоферола ацетат, аплегин, димефосфон, кси-медон, мексидол, эмоксипин) обладают способностью корригировать системный липидный дистресс-синдром при остром перитоните.
Выявлено, что липидрегулирующее действие исследованных лекарственных средств связано с их способностью уменьшать интенсивность свободно-радикальных реакций перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы Аг.
Определено, что липидрегулирующий эффект препаратов обнаруживается не только на организменном (плазма крови, лимфа), но и органном (кишечник, печень, почки, легкие, сердце) уровнях.
Выявлено, что важнейшими проявлениями активности используемых лекарственных средств в коррекции липидного компонента гомеостаза были снижение уровня свободных жирных кислот, лизоформ фосфолипидов, повышение содержания фосфатидилхолина, суммарных фосфолипидов, холестерина.
Показано, что мембраностабилизирующая активность мексидола (10 мг/кг), димефосфона (50 мг/кг) четко проявляется после первого введения, аплегина (10 мг/кг), альфа-токоферола ацетата (5 мг/кг), ксимедона (30 мг/кг), эмоксипина (10 мг/кг) после третьего введения.
Обнаружено, что способность антиоксидантов быстро восстанавливать морфофункциональную организацию биомембран различных органов и тканей, особенно кишечника и печени, позволяет уменьшить выраженность эндогенной интоксикации, предотвратить прогрессирование воспалительных явлений и повысить выживаемость подопытных животных.
Показано, что важнейшей составляющей исследованных препаратов в коррекции системного липидного дистресс-синдрома является их способность положительно влиять на липидрегулирующую функцию печени - одного из главных органов, участвующих в обмене липидов.
Теоретическое и практическое значение работы
Установление эффекта препаратов в коррекции системного липидного дистресс-синдрома при остром перитоните значительно расширяет представление о возможных причинах и механизмах возникновения этой патологии и позволяет концептуально определить направления дальнейших
8 исследований в этой области по совершенствованию патогенетической терапии.
Показано, что использование лекарственных средств, обладающих ан-тиоксидантной активностью при остром перитоните, направлено на стабилизацию структуры мембран, что способствует предупреждению прогрессиро-вания воспалительных процессов и восстановлению гомеостатических параметров.
Впервые в качестве маркеров диагностики и эффективности лечения перитонита предложены тесты по динамической оценке количественного и качественного состояния липидов плазмы крови и лимфы, что имеет важное значение для практики.
Полученные результаты являются основанием для рекомендаций к применению антиоксидантов в комплексной терапии острого перитонита.
Положения, выносимые на защиту
В патогенезе острого перитонита одним из ведущих компонентов выступает стойкое нарушение обмена липидов. Количественные и качественные изменения в спектре липидов на органном уровне, как проявление деструкции фосфолипидного бислоя мембран, в наибольшей степени развиваются в кишечнике и печени, на организменном уровне - в лимфе и плазме крови, в меньшей степени - в почках, легких и сердце. Модификация липид-ного компонента в клеточных структурах сопровождается активизацией не только процессов перекисного окисления липидов, но и фосфолипазы А2.
Применение лекарственных средств, обладающих антиоксидантным действием, при остром перитоните является патогенетически обоснованным. За счет уменьшения интенсивности свободно-радикальных реакций перекисного окисления липидов они способствуют восстановлению качественного и количественного состава липидов клеточных структур, тем самым обусловливая мембранопротекторный эффект, а с ним — противовоспалительное влияние и способность уменьшать эндогенную интоксикацию.
цией сосудов является ишемия, которая длится от 3-5 секунд до нескольких минут (Попов В.А., 1985; Шелестюк П.И.1988).
При этом артериолы и венулы сужаются, число функционирующих капилляров уменьшается, а кровоток замедляется.
Далее развивается артериальная гиперемия, сопровождающаяся расширением артериол и венул. Число функционирующих капилляров возрастает, линейная и, особенно, объемная скорость кровотока увеличивается, адекватно увеличиваются лимфообразование и лимфоотток. По мнению Р. Кон-трана и В. Кумара (1994) уже на этой стадии, еще до сколько-нибудь значительного повышения сосудистой проницаемости, происходит увеличение выхода жидкой составляющей плазмы крови под влиянием повышенного местного гидростатического давления в артериолах и капиллярах. Это влечет за собой транссудацию - ультрафильтрацию плазмы и небольшого количества альбуминов (Кузин М.И., 1978; Власов А.П., 1991). Дальнейшая тенденция сосудистых изменений состоит в возникновении венозной гиперемии. На этом фоне отмечается маргинация лейкоцитов, адгезия и агрегация эритроцитов и сладж - феномен (Матвеев Д.В. и др., 1991; Михайлович В.А. и др., 1993; Caraanu J.A., CamaraD.S., 1984; Angelici А., 1989; Guler О., 1999).
При перитоните особенностью поврежденной сосудистой стенки является ее высокий тромбогенный потенциал, патохимическим носителем которого является тромбопластин, поступающий в кровоток из стенок сосудов и гемолизированных эритроцитов (Кузник Б.И., Скипетров В.П., 1974; Братусь В.Д., Шерман Д.М., 1989). Циркулирующий в крови тромбопластин создает условия для тромбинемии и первичного тромбообразования (Примаченко Н.Б. и др., 1986; Баркаган З.С., 1988; Лютова Л.В., Шубина Т.А., 1997; Лычов В.Г., 1993; Fary М.М. et al., 1993). Прогрессирование этих процессов приводит к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, лечение которого представляет собой значительные трудности
10 Мордовского госуниверситета «Актуальные проблемы современного здравоохранения и медицины» (Саранск, 2001), на II Российской конференции молодых ученых с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (М., 2001), на III Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002), на IX-X Конгрессе с международным участием по хирургической гепатологии (СПб, 2002, М., 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 53 научные работы, из них журнальные в центральной печати - 16.
Влияние витамина Е на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните
Общая концентрация альбумина в плазме крови в контрольные этапы послеоперационного наблюдения достоверно не отличалась от первоначального значения. Эффективная концентрация альбумина через сутки после оперативного вмешательства продолжала уменьшаться и в этот срок наблюдения была достоверно ниже нормы на 57,23%. В последующем ее уровень несколько повышался, но через 3 и 5 суток после санации брюшной полости по сравнению с нормой был ниже соответственно на 49,69 и 44,65% (р 0,001).
Резерв связывания альбумина по сравнению с нормальными значениями в исследованные этапы наблюдения был ниже соответственно на 58,16 (р 0,001), 49,43 (р 0,01) и 42,99% (р 0,01). Индекс токсичности плазмы крови через сутки после операции продолжал увеличиваться и был выше нормы на 424,69% (р 0,001). В следующие сроки исследования (3 и 5 сутки) он несколько уменьшался, но оставался выше нормы соответственно на 290,46 и 224,66% (р 0,01).
Уровень молекул средней массы ( =254 и А,=280 нм) в плазме крови через сутки после санации брюшной полости по сравнению с нормой оставался повышенным соответственно на 120,05 и 100,21% (р 0,001). В следующий этап послеоперационного наблюдения он не менялся. Через 5 суток после операции, данный гидрофильный компонент эндотоксикоза был выше нормального значения соответственно на 63,7 и 46,38% (р 0,001).
Таким образом, нами подтвержден тот факт, что при остром перитоните развивается выраженный синдром эндогенной интоксикации, доказательством чего служит увеличение уровня молекул средней массы, снижение резерва связывания альбумина и высокий индекс токсичности плазмы. Проведение в раннем послеоперационном периоде традиционной терапии не обеспечило раннего снижения выраженности эндотоксикоза. Даже в конечный этап послеоперационного наблюдения значения показателей эндогенной интоксикации достоверно отличались от нормы.
Фактический материал данной серии опытов показывает, что выбранная модель острого экспериментального перитонита является адекватной в воспроизведении синдрома эндогенной интоксикации и изучении влияния на него различных лекарственных средств.
Прежде чем представить материалы по влиянию препаратов на выраженность эндотоксикоза, отметим, что все исследованные лекарственные средства обладают способностью уменьшать выраженность воспалительного процесса брюшной полости. Диагностирование этого оказалось возможным при изучении состояния брюшины во время релапаротомий. У животных уменьшалась продукция экссудата, снижались явления воспаления кишечника и других органов брюшной полости. Установлено, что наиболее выраженным противовоспалительным эффектом обладали мексидол, димефосфон, ксимедон.
Во второй группе опытов нами изучено влияние на эндогенную интоксикацию аплегина. Установлено, что включение используемого препарата не повлияло на общую концентрацию альбумина в плазме крови (табл. 3.2). Общая концентрация альбумина во все этапы послеоперационного наблюдения достоверно не изменялась.
Через сутки после операции и применения аплегина эффективная концентрация альбумина была выше контрольной цифры данного срока наблюдения на 21,36% (р 0,05), а после 3-х кратного введения - на 21,9% (р 0,0 5\
Через 5 суток после оперативного вмешательства показатель эффективной концентрации альбумина плазмы крови был на 15,9% (р 0,05) выше контрольного, однако достоверно отличался от нормы.
Аналогично динамике изменения эффективной концентрации альбу мина, изменялся резерв связывания альбумина плазмы крови. По сравнению с контрольными цифрами резерв связывания альбумина после однократного применения аплегина был выше на 26,67% (р 0,05), после 3-х кратного - на 21,62% (р 0,05) и после 5-ти кратного - на 14,63% (р 0,05). В конечный срок наблюдения (5 суток) нормализации показателя не зафиксировано (рис. 3.2). Исследования показали, что индекс токсичности плазмы на всем протяжении послеоперационного периода был достоверно выше нормы. В то же время, по сравнению с контрольными цифрами этот показатель через сутки после операции был ниже на 28,76% (р 0,05), через 3-е суток - на 29,48% (р 0,05), через 5 суток - на 20,83% (р 0,05) (рис. 3.3).
Влияние мексидола на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните
В данной серии экспериментальных исследований изучены эффекты мексидола на выраженность эндогенной интоксикации при экспериментальном перитоните.
Опытами установлено, что на фоне применения препарата изменений общей концентрации альбумина в плазме крови во все этапы динамического наблюдения не было, поэтому достоверных различий с контрольной группой животных этот показатель не имел (табл. 3.6).
Эффективная концентрация альбумина уменьшалась и во все этапы динамического наблюдения была достоверно ниже нормы. Однако по срав нению с контрольными результатами обнаружено, что эффективная концентрация альбумина после однократного введения мексидола была выше на 36,8% (р 0,05), после 3-х кратного - на 21,91% (р 0,05) и после 5-ти кратно-го - на 24,40% (р 0,05). Аналогичная картина наблюдалась при анализе изменений резерва свя зывания альбумина. По сравнению с контролем под влиянием мексидола ре зерв связывания альбумина был выше на 43,33, 21,62 и 19,51%) (р 0,05) соот ветственно этапам послеоперационного наблюдения (рис. 3.9). Однако к АД суткам наблюдения этот показатель достоверно отличался от нормы.
Индекс токсичности плазмы на всем протяжении динамического наблюдения сохранялся повышенным и даже в конечный срок (5 сутки) был выше нормы на 131,77% (р 0,01). По сравнению с контрольной серией опытов этот показатель был ниже через сутки после операции на 42,49% (р 0,01), через 3-е суток - на 21,15% (р 0,05) и через 5 суток - на 28,47% (р 0,05) (рис. 3.10).
На фоне применения мексидола содержание молекул средней массы . (А=254 и А.=280 нм), также как и в контрольной группе экспериментальных исследований, во все сроки динамического наблюдения сохранялся досто 77 верно повышенным по сравнению с нормой. Хотя по сравнению с контроль ными значениями эти показатели были ниже (рис.3.3). Так, уровень молекул V средней массы при длине волны с=254 нм после однократного введения мек сидола был ниже на 20,25% (р 0,05), после 3-х кратного - на 32,43% (р 0,05), после 5-ти кратного - на 40,68% (р 0,001).
Уровень молекул средней массы (при длине волны А=280 нм) был ниже контрольного значения через сутки после операции на 11,25% (р 0,05), через 3-е суток - на 30,58% (р 0,001) и через 5 суток- на 35,59% (р 0,001).
Влияние мексидола на резерв связывания альбумина при перитоните (1 группа -контрольная, 2 группа - опытная). Нормальные значения показателей приняты за 100%. Звездочкой отмечены данные, изменение которых достоверно по отношению к норме
Влияние мексидола на уровень молекул средней массы и индекс токсичности при перитоните (1 группа - контрольная, 2 группа - опытная). Нормальные значения показателей приняты за 100%. Звездочкой отмечены данные, изменение которых достоверно по отношению к норме
Анализ полученных результатов в этой серии опытов показал, что мек-сидол способствовал снижению выраженности эндотоксикоза с первых суток послеоперационного применения, о чем свидетельствовало достоверное по отношению к контролю снижение уровня молекул средней массы, индекса токсичности и повышение эффективной концентрации альбумина и резерва связывания альбумина плазмы крови. Стихание воспалительного процесса в брюшной полости в группе животных с применением в комплексной терЕ-.-пии перитонита мексидола также начиналось в более ранние сроки (с первых суток наблюдения). 3.7. Влияние эмоксипина на выраженность эндогенной интоксикации при остром перитоните
В следующей группе исследований в комплексную терапию острого экспериментального перитонита был включен эмоксипин.
Исследуя показатели гидрофобного компонента эндотоксикоза, обнаружено, что эмоксипин способствовал значительному повышению функциональной активности сывороточного альбумина.
Общая концентрация альбумина плазмы крови изменялась недостоверно по отношению к контрольной группе исследований на всех этапах наблюдения. Через сутки после операции эффективная концентрация альбумина по сравнению с контрольными данными была выше на 15,8% (р 0,05) (табл. 3.7).
В последующие сроки наблюдения отмечено повышение эффективной концентрации альбумина: на третьи сутки лечения эмоксипином эффективная концентрация альбумина была выше контрольного значения на 16,6% (р 0,05), а на пятые сутки - на 19,5% (р 0,05) (рис. 3.11).
Повышение эффективной концентрации альбумина обусловило повы шение связывающей способности альбумина и, соответственно, уменьшение индекса токсичности плазмы. Так, через сутки после операции резерв связы вания альбумина был выше контрольного значения на 20,8% (р 0,05). На третьи сутки применения препарата по сравнению с контролем отмечено дальнейшее повышение резерва связывания альбумина на 25,5% (р 0,05), а к концу наблюдения - на 14,7%) (р 0,05).
В первые сутки наблюдения индекс токсичности плазмы крови был ниже на 19,9%о (р 0,05) по сравнению с контрольными значениями, на 3 сутки был ниже на 28,2% (р 0,05), на 5 сутки - на 15,8% (р 0,05).
Влияние витамина Е на липидный обмен при перитоните
Экспериментальными исследованиями установлено, что витамин Е приводит к восстановлению нарушений в липидном гомеостазе органов и тканей. Через сутки после применения препарата липидный спектр в ткани кишечника, по сравнению с контрольной группой, изменялся следующим образом: происходило уменьшение уровня свободных жирных кислот на 44,8% (р 0,001), увеличение уровня эфиров холестерола на 92,8% (р 0,001), триацилглицеролов на 155,8% (р 0,001), фосфатидилсерина на 52,8% (р 0,001) (табл. 4.13; рис. 4.13). \рг) Через трое суток применения альфа-токоферола ацетата в ткани ки шечника по отношению к контрольной группе выявлено увеличение уровня триацилглицеролов на 170% (р 0,001), эфиров холестерола на 128,9% (р 0,001), фосфатидилхолина на 27,9% (р 0,001), фосфатидилсерина на 71,2% (р 0,001) и уменьшение уровня диацилглицеролов на 68,7% (р 0,СЭ1), свободных жирных кислот на 82,7% (р 0,001), фосфатидилэтаноламина на 21,7% (р 0,001) (табл. 4.13; рис. 4.13).
Эти данные показывают, что с третьих суток применения препарата в ткани кишечника отмечались процессы восстановления в липидном гомео V стазе (табл. 4.13; рис. 4.13).
Через пять суток в ткани кишечника по сравнению с контролем отмечалось снижение уровня моноацилглицеролов на 18% (р 0,001), холестерола на 41,9% (р 0,001), диацилглицеролов на 47,7% (р 0,001), свободных жир-ных кислот на 52,9% (р 0,001) и повышение уровня эфиров холестерола па 123,2% (р 0,001), фосфатидилсерина на 144,9% (р 0,001), фосфатидилино-зита на 101% (р 0,001) (табл. 4.13; рис. 4.13).
В ткани печени через сутки после операции под влиянием витамина Е по сравнению с контрольной группой исследований достоверных отличий в показателях липидного гомеостаза не зафиксировано (табл. 4.14; рис. 4.14).
Через трое суток в ткани печени по сравнению с контролем снижался уровень эфиров холестерола на 25,7% (р 0,001), лизофосфолипидов на 37,1% (р 0,001) и повышался уровень фосфатидилхолина на 26,2% (р 0,001) (табл. 4.14; рис. 4.14).
В этот период под действием витамина Е в ткани печени происходило восстановление количественного и качественного состава липидов. Так, содержание моноацилглицеролов, холестерола, триацилглицеролов, фосфчти-дилэтаноламина достоверно не отличались от нормы.
На пятые сутки в ткани печени по сравнению с контролем наблюдалось снижение уровня эфиров холестерола на 29,6% (р 0,001), лизофосфолипидов на 39,6%о (р 0,001) и повышение уровня диацилглицеролов на 35,9% (р 0,001), триацилглицеролов на 53,2% (р 0,001), фосфатидилхолина на 14,5% (Р 0,001) (табл. 4.14; рис. 4.14).
Также отмечено, что к конечному сроку наблюдения в ткани почек содержание моноацилглицеролов, холестерола, эфиров холестерола, диацилг-лицерола, свободных жирных кислот, триацилглицеролов, сфингомиелина, фосфатидилхолина, фосфатидилинозита достоверно не отличалось от нормы.
Таким образом, включение аплегина в комплексную терапию острого перитонита способствовало восстановлению количественного и качественного состава липидов клеточных структур почек. Причем к пятым суткам происходила нормализация почти всех фракций как нейтральных липидов, так и фосфолипидов.
В ткани легких через сутки после операции на фоне применения аплегина по сравнению с контролем достоверных изменений в показателях ли-пидного гомеостаза не отмечено (табл. 4.11; рис. 4.11).
В ткани легких под влиянием препарата через трое суток после операции по сравнению с контролем отмечено снижение уровня диацилглиц ролов на 28,3% (р 0,001), свободных жирных кислот на 27,6% (р 0,001), и увеличение уровня моноацилглицеролов на 49,8% (р 0,001), фосфатидилхолина
В ткани сердечной мышцы на пятые сутки наблюдения по сравнению с контролем отмечалось уменьшение уровня свободных жирных кислот на 26,7% (р 0,001) и повышение уровня фосфатидилсерина на 56,4% (Р 0,001).
В этот срок наблюдения уровень суммарных фосфолипидов, моноацилгли Щ церола, холестерола и его эфиров, диацилглицеролов, триацилглицеролов, сфингомиелина, фосфатидилхолина, фосфатидилинозита достоверно не от личались от нормальных величин - под действием витамина Е происходило более полное и выраженное восстановление количественного и качественного состава липидов ткани сердца (табл. 4.15; рис. 4.15).
Липидный состав ткани сердца при остром перитоните на фоне применения витамина Е, Нормальные значения показателей приняты за 100%. Звездочкой отмечены данные, изменение которых достоверно по отношению к норме
В ткани почек к первым суткам наблюдения и применения витамина Е по сравнению с контрольной группой достоверных изменений показателей липидного обмена не выявлено. Однако, уже в этот период наблюдения под действием витамина Е в ткани почек уровень суммарных фосфолипидов, эфиров холестерола, свободных жирных кислот, сфингомиелина достоверно не отличался от нормы (табл. 4.16; рис. 4.16).
В ткани почек на третьи сутки по сравнению с контролем было выявлено уменьшение моноацилглицеролов на 28,5% (р 0,001) и повышг.ние уровня эфиров холестерола на 61,8% (р 0,01). Содержание моноацилглицеролов, эфиров холестерола, триацилглицерола и фосфатидилэтаноламина было восстановлено (табл. 4.16; рис. 4.16).
Влияние аплегина на перекисное окисление липидов и активность фосфолипазы А2 при перитоните
К пятым суткам в плазме крови по отношению к контролю под влиянием димефосфона снижался уровень холестерола на 26,7% (р 0,001), фосфатиднлинозита на 18,6% (р 0,001), повышался уровень фосфатидилсерина на 40,6% (р 0,001) (табл. 4.24; рис. 4.24). Содержание в плазме крови эфиров холестерола, моноацилглицерола, диацилглицерола, триацилглицерола, сфингомиелина, фосфатидилхолина, фосфатидилсерина, фосфатиднлинозита достоверно не отличалось от нормы. Однако оставалось низким содержание холестерола и высоким - свободных жирных кислот и лизофосфолипидов, что свидетельствует о неполном восстановлении в липидном гомеостазе плазмы крови. .
Полученные данные в сериях опытов с применением димефосфона свидетельствуют о том, что препарат обладает выраженным липидрегули-рующим эффектом, что отразилось в раннем восстановлении количественного и качественного состава липидов органов и тканей и, как следствие, стабилизации липидного бислоя мембранных структур клеток при остром перитоните.
Восстановление липидного гомеостаза в тканевых структурах изученных органов на фоне использования препарата в основном происходило с третьих суток. Принимая во внимание известный факт роли липидного компонента в клеточной организации, становится очевидным значение восстановления под влиянием димефосфона физико-химических свойств биологических мембран (микровязкость, суммарный заряд и т.д.), что в конечном итоге и проявилось в активизации их функциональной активности.
Этот аспект особенно важен с точки зрения снижения выраженности эндогенной интоксикации, так как она зависит от нормального функционирования органов детоксикации и выделения.
Липидрегулирующий эффект димефосфона проявлялся на организ ен-ном уровне с первых суток послеоперационного наблюдения, что выражалось в восстановлении качественного и количественного состава липидов плазмы крови.
Фактический материал данной серии опытов показывает, что, проявляя липидрегулирующий эффект, димефосфон способствовал коррекции системного липидного дистресс-синдрома при изученной патологии.
Экспериментально доказано, что включение ксимедона в комплексную терапию острого перитонита влияло на липидный гомеостаз органов и тканей.
На фоне применения ксимедона в первые сутки наблюдения в ткани кишечника по сравнению с контролем выявлено увеличение уровня триа-цилглицеролов на 115,2% (р 0,01), эфиров холестерола на 82,3% (р 0,001), фосфатидилхолина на 27% (р 0,001), фосфатидилсерина на 70,2% (р 0,001), фосфатидилинозита на 105,2% (р 0,01) и снижение уровня диацилглицеролов на 18,6% (р 0,001), свободных жирных кислот на 45,8% (р 0,001). Другие изученные фракции липидов ткани кишечника по отношению к контролю достоверно не изменялись (табл. 4.25; рис. 4.25).
На третьи сутки применения ксимедона в ткани кишечника по сравнению с контролем было отмечено увеличение уровня триацилглицеролов на 125,6% (р 0,001), эфиров холестерола на 74,9% (р 0,001) и снижение уровня диацилглицеролов на 31,2% (р 0,001), свободных жирных кислот на 77,1% (р 0,001). Отмечается факт увеличения суммарных фосфолипидов на 28,1% (р 0,001), в спектре которых отмечено увеличение уровня фосфатидилхолина на 31,9% (р 0,001), фосфатидилсерина на 86,8% (р 0,001), фосфатидилинозита на 73,9% (р 0,001) и снижение уровня фосфатидилэтаноламина на 28,8% (р 0,001), лизофосфолипидов на 22,2% (р 0,001) (табл. 4.25; рис. 4.25). Другие изученные показатели липидного обмена ткани кишечника в этот период наблюдения достоверно отличались от контрольных значений.
Отмечено, что в ткани кишечника под действием ксимедона уже в ранние сроки послеоперационного периода (3 сутки) значительно снижался уровень свободных жирных кислот и лизофосфолипидов, что свидетельствовало о купировании липолитических процессов в ткани кишечника.
На пятые сутки в ткани кишечника отмечено снижение уровня моно-ацилглицеролов на 50,9% (р 0,001), холестерола на 48,2% (р 0,001), свободных жирных кислот на 53,2% (р 0,001), лизофосфолипидов на 36,7% (р 0,001), фосфатидилэтаноламина на 48,4% (р 0,001) и увеличение уровня эфиров холестерола на 94,2% (р 0,001), фосфатндилсернна на 160,7% (р 0,001), фосфатадилинозита на 34,9% (р 0,001) (табл. 4.25; рис. 4.25). В конечный срок наблюдения в ткани кишечника содержание суммарных фо фолипидов, моноацилглицеролов, диацилглицеролов, триацилглицеролов, сфингомиелина и фосфатидилэтаноламина достоверно не отличалось от нормы.
Липидный состав ткани кишечника при остром перитоните на фоне применения кеимедона. Нормальные значения показателей приняты за 100%. Звездочкой отмечены данные, изменение которых достоверно по отношению к норме
Таким образом, установлено, что под действием кеимедона восстановление в липидном гомеостазе ткани кишечника начиналось с третьих суток применения.
Однако в конечный этап наблюдения нормализации значительной части изученных показателей качественного и количественного состава липидов органа не отмечено.
На первые сутки в ткани печени по сравнению с контролем отмечалось увеличение уровня диацилглицеролов на 67,1% (р 0,001), триацилглицеролов на 41,1% (р 0,001), фосфатидилхолина на 29,4% (р 0,001) и снижение уровня эфиров холестерола на 29,2% (р 0,001), фосфатидилсерина на 29,5% (р 0,001), фосфатидилинозита на 28,2% (р 0,001) (табл. 4.26; рис. 4.26).
