Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1.. Использование хлорсодернащих соединений циаиуровой кислоты как дезинфектантов разного назначения... 10
1.2... Характеристика токсичности и опасности хлорциануратов 13
1.3. Неоаквасепт - новый препарат для обеззараживания индивидуальных запасов питьевой воды ,. 21
Глава' 2. Материалы и методы исследований 26
Глава 3 Изучение общетоксического действия препарата .''неоаквасепт в процессе субхронического эксперимента 30
3.1. Изучение общетоксического действия препарата Неоаквасепта в субхроническом эксперименте ... 30
Изучение функционального состояния печени и почек крыс при воздействии препарата Неоаквасепт в .. субхроническом эксперименте 35
3.2. Исследование метаболизма фосфатсодержащих соединений печени и селезенки методом спектроскопии высокого разрешения в процессе острого и субхрокического воздействия препарата Неоаквасепт 47
V Материалы и методы. 49
Результаты и их обсуждение 51
3.3 Гистологическое исследование внутренних органов экспериментальных животных после острого и хронического воздействия Неоаквасепта 65
Материалы и методы 66
'Результаты и их обсуждение 66
Глава 4. Специфические виды биологической активности препарата ;неоаквасепт 72
4.1. Оцеіжа,,анафилактогеішой активности препарата Неоаквасепт 72
Материалы и методы исследований 72
Результаты и их обсуждение . 73
4.2. Электронно-микроскопический анализ препаратов синаптонемных комплексов половых клеток мышей-самцов при воздействии препарата Неоаквасепт 73
Материалы и. методы исследований. 76
Результаты и их обсуждение 79
4.3. Оценка канцерогенных свойств препарата Неоаквасепт 98
Материалы и методы исследований 101
Результаты и их обсуждение 102
4.4.. Оценка противоопухолевых свойств препарата Неоаквасепт -. 107
Материалы и методы исследований 107
Результаты и их обсуждение.' 108
Заключение из
Выводы 127
Литература
- Характеристика токсичности и опасности хлорциануратов
- Исследование метаболизма фосфатсодержащих соединений печени и селезенки методом спектроскопии высокого разрешения в процессе острого и субхрокического воздействия препарата Неоаквасепт
- Гистологическое исследование внутренних органов экспериментальных животных после острого и хронического воздействия Неоаквасепта
- Электронно-микроскопический анализ препаратов синаптонемных комплексов половых клеток мышей-самцов при воздействии препарата Неоаквасепт
Введение к работе
Актуальность темы. Проблема освоений новых территорий страны для хозяйственного строительства, выполнения работ в сложных метеорологических условиях обуславливает потребность людей в эффективных средствах обеззарагшвания индивидуальных запасов питьевой воды Разработка методов и средств, предназначенных для этих целей, является весьма актуальной задачей,
В настоящее время одним из наиболее эффективных методов обеззараживания питьевой воды является химический метод. При этом особое внимание заслуживают препаративные формы дезсредств в виде таблеток, как наиболее удобные и безопасные в применении. К этим препаратам предъявляется ряд весьма строгих требований: высокая антимикробная активность, они не должны сильно изменять органолептические свойства воды, быть эффективными в широком диапазоне температур в течение небольшого промежутка времени и обладать низкой токсичностью.
В настоящее время ассортимент используемых препаратов весьма ограничен. Известно, что для этих целей используются дезинфек-танты из различных групп химических соединений (препараты йода, серебра, хлорактивные препараты). В СССР с І938І?. выпускаются таблетки "Пантоцид" на основе хлорамина, которые, несмотря на низкую эффективность, являются единственным табельным средством. В последнее время для обеззараживания воды используются препараты на основе хлорциануратов (Волкова Ж .П.- и др., 1970; Истомина Т.И., йлоренсова К.М., 1971;" Петров В.П., 1971, IS73; Баев В.И., Баранова В.И., Волкова А.И., 1972; Малевская И.А., Колычева Л.И., 1981; Соколова Н.Ф., Михайлова Л.М., 1981).
Во ШШДиС была разработана рецептура бактериодцных таблеток "Аквасепт" на основе натриевой соли дихлоризоциануровой кислоты (ДВДЮ, содержащая 4 мг активного хлора и предназначенная для обеззараживания малозагрязненной питьевой воды.
В продолжение этих исследований разработана рецептура таблеток на основе натриевой соли ДХЩ с большим содержанием активного хлора (10 мг Неоаквасепт) • Увеличение содержания активного хлора обеспечивало обеззараживание воды с хлорпоглащаемостью до 5 мг/литр. Кроме того, разработанная рецептура обеспечивала быструю распадаемость таблеток, особенно при низкой температуре, превышающую таковую аналогичных таблеток "Пуритапс" фирмы " " (Англия).
Цель исследования Изучение некоторых аспектов общетоксичес-ких свойств препарата Неоаквасепт, ранее неизученных в эксперименте, а также исследование ряда специфических эффектов с учетом оценки анафилактогенной активности, влияния на репродуктивную функцию крыс самцов, возможности модификации химического канцерогенеза и влияния на рост трансплантируемых опухолей.
Для решения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Изучить некоторые общетоксические свойства препарата Неоаквасепт:
1.1. интегральные показатели (масса тела, поведенческие реакции, морфологический состав периферической крови);
1.2. биохимические показатели крови;
1.3. метаболизм фосфат содержащих соединении печени и селезенки;
1.4. морфологические изменения внутренних органов.
2. Изучить некоторые виды специфического действия препарата Неоаквасепт :
2.1. анафилактогенную активность;
2.2. влияние на сперматогенез; , ,.,
2.3. влияние на индуцированный химический канцерогенез; д2.4. влияние на рост трансплантируемых опухолей.
3. Обосновать безопасный режим применения препарата Неоаквасепт на основе дозо-временных критериев вредности и комплекса показателей.
Научная новизна.
1. Впервые дана токсикологическая оценка нового препарата Неоаквасепт с углубленной характеристикой как его общетоксических, так и специфических эффектов.
Впервые с использованием высокочувствительного метода Р-ЯМР спектроскопии высокого разрешения выявлены ранние нарушения содержания фосфатсодержащих соединений печени и селезенки.
3. Впервые для оценки влияния препарата Неоаквасепт на сперматогенез использован электронно-микроскопический метод изучения синаптонемных комплексов (СК) хромосом половых клеток самцов мышей и показаны их значительные нарушения при воздействии препарата в дозах, превышающих рекомендованную в 10 раз (20 мг/кг).
4. Впервые в условиях индуцированного уретаном канцерогенеза выявлена слабая промоторная активность Неоаквасепта при 10-ти кратном превышении рекомендованной"дозы (20 мг/кг).
5. На основе дозо-временных критериев и комплекса показателей обоснован безопасный режим применения препарата Неоаквасепт для обеззараживания индивидуальных запасов питьевой воды.
Практическая ценность работы.
1. Экспериментально обоснован безопасный режим применения препарата Неоаквасепт на этапе его практических испытаний и применении в практике.
2. Материалы по экспериментальному изучению препарата Неоаква септ явились основанием для разрешения 3 К МЗ СССР (протокол№ II от 10.06.88) и приказа начальника ВМедА им.С.М.Кирова ($ 206 от 01.03.89г.) проведение клинических испытаний.
3. Разработана нормативно-техническая документация на препарат Неоаквасепт для осуществления его промышленного выпуска и применения в практике на основе экспериментальных и клиническа гигиеничес-ких исследований (материалы представлены в ШК МЗ СССР).
На защиту выносятся следующие положения.
1. Характеристика общетоксических и специфических эффектов препарата Неоаквасепт в зависимости от препаративной формы и условий применения.
2. Рекомендации использования высокочувствительных методов исследования для оценки специфических эффектов биоцидов воды близкой химической структуры.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на листах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования и глав собственных исследований, заключения и выводов, списка литературы ( отечественных и зарубежных авторов), содержит таблиц, фотографий, рисунков.
Апробация результатов работы.
Основные положения диссертации изложены и обсуждены на конференции молодых ученых и специалистов Государственного НИИ стандартизации и контроля лекарственных средств (1988г.); на заседании дезинфекционной секции Мосгордезстанции (1989 г.); на научных конференциях ВНИИПТИД (1989, 1990 гг.).
Апробация диссертационной работы проведена на заседании Ученого Совета ВНИЙІГЩ 08.10.90 г.
Материалы и исследования отражены в 3 печатных публикациях.
Характеристика токсичности и опасности хлорциануратов
Токсикологические исследования дез средств профилактического, назначения, (репелленты кожные.антисептики, педикулициды и средства для обеззараживания воды), рекомендованные в практику здравоохранения,проводятся в соответствии с требованиями к доклиническому изучению общетоксического действия новых фарма кологических веществ / 1,2 /. Основной целью доклинических токсикологических исследований веществ является установление характера и выраженности его поврежденного действия на организм экспериментальных животных и обоснования его безопасного применения / I/. Токсикологическое исследование предусматривает изучение общетоксического действия и исследования специфических эффектов (канцерогенного, мутагенного, эмбриотоксичеекого, тератогенного, аллергенного, а также влияния веществ на иммуно-реактивность) / 2,46 /. Изучение общетоксического действия позволяет определить токсические и безопасные дозы изучаемого вещества, выявить наиболее чувствительные к веществу органы и системы организма, определить характер и степень патологических изменений в них, исследовать обратимость повреждений, а также изучить токсикокинетические характеристики веществ. Для решения этих задач изучение общетоксического действия веществ подразделяется на 2 этапа: определение их острой токсичности при однократном или дробном введении при потенциально-опасных путях поступления в организм через короткие (не более 3-6 часов) интервалы в течение суток , а также оценка субхронической wхронической токсичности при повторном или длительном введении вещества, продолжительность и путь введения которого зависит от реальной длительности применения его человеком /47 /.
Изучение специфических эффектов позволяет более полно охарактеризовать направленность действия веществ на организм, и в случае их наличия, более надежно гарантировать обоснование безопасных режимов применения человеком.
В табл.1 представлены данные литературы о параметрах острой токсичности циануровой кислоты и ее хлорсодержащих произво дных при введении в желудок беспородным.мышам. Из таблицы видно» что средне смертельная доза (#7%Q) пиануровой кислоты составляет около 6100 (5.100 7.300) мг/кг, дихлоризоциануровой кислоты (ДХЦК) - 691,8 (678,2-5-705,6) мг/кг, а средне смертельная доза натриевой соли ДХЦК равна 1230,0 (1194,0-5-1266,0) мг/кг/64/. По параметрам острой токсичности натриевая соль ДХЦК при внутри-желудочном введении белым беспородным крысам составляет 1413,0 (1385,2-5-1413,2) мг/кг., ./, Установленная минимальная летальная доза "натриевой соли ДХЦК для кроликов при внутрижелудочном введении находится в диапазоне доз 2000-2500 мг/кг. Кроме того, определена среднесмертельная доза ДХЦК для кроликов при накожном нанесении, которая составляет около 20000 мг/кг / 69/.
В условиях острого опыта было проведено изучение видовой чувствительности лабораторных животных к натриевой соли ДХЦК / 35/. Исследование проводилось на белых мышах, белых крысах, кроликах и морских свинках. Как показали результаты исследований, ЛДзд для разных видов теплокровных животных лежат в пределах 1122,0-1413,0 мг/кг. Было установлено, что у крыс, получавших натриевр) соль ДХЦК в возрастающей дозе от 1/10 до 1/2 ЛД л в течение 28 дней, развилось привыкание к препарату, которое выразилось в уменьшении гибели животных при внутрижелудочном введении среднесмертельной дозы.
А.П.Волкова с соавторами / 8 / также указывают на отсутствие у солей ДХЦК и ТХЦК кумулятивных свойств. Внутрижелучное введение дозы 1/10 ЛД0 или 1/2 ЛД не вызвало интоксикации животных при введении суммарно пяти смертельных доз. Обобщая имеющиеся-данные литературы по параметрам острой токсичности хлорциануратов можно сделать заключение о том, что средне смертельные дозы лежат в диапазоне от 406 до 1670 мг/кг для тепло -17 кровных при внутрижелудочном введении, а при накожном пути поступления среднесмертельная доза составляет 20000 мг/кг. изучали хроническую токсичность цианурата натрия в эксперименте на белых беспородных крысах/77/. При скармливании. экспериментальным животным диеты с содержанием в ней цианурата натрия в количестве 0,8 и 8,0% в течение 140 дней было установлено следующее: у крыс, получавших пищу с содержанием 0,8%,циануровой кислоты, не наблюдалось отставания в приросте массы тела, животные развивались нормально. При скармливании животным пищи с 8% содеркания вещества наблюдалось отставание в приросте массы тела и их физическом развитии.
В.Т.Мазаев /1962/, обосновывая предельно допустимые концентрации некоторых дереватов симмтриазина в воде водоемов, дал в своей работе токсикологическую оценку циануровой кислоты и цианурата натрия в остром и хроническом эксперименте /27,28/. При однократном внутривенном „введении крысам были испытаны дозы циануровой кислоты - 500, 1000, 2000 .и 5000 мг/кг и мононатриевой соли циануровой кислоты - 1000, 2000, 5000 и 7500 мг/кг веса животных. Клиническая картина отравления выражалась в потере аппетита, вялости животных и взъерошенности шерсти. К 12.дню от начала эксперимента, когда состояние животных улучшалось (появился аппетит, шерсть стала гладкой), всех животных забили.
Исследование метаболизма фосфатсодержащих соединений печени и селезенки методом спектроскопии высокого разрешения в процессе острого и субхрокического воздействия препарата Неоаквасепт
ШР - спектроскопии высокого разрешения является единственным неинвазионным методом анализа уровня метаболических процессов в биологических тканях ш vivo и lh viizR.0 , что обуславливает широкое развитие области применения ЯМР - в клеточной биологии и экспериментальной медицине. В клинической практике методы ЯМР - томографии и ЯМР-епектроекопии высокого разрешения используются в целях диагностики патологии, изучения-различных воздействий на организм лекарственных препаратов, отбора и контроля их эффективности.
В настоящее время ЯМР-спектроскопия высокого разрешения широко, используется в биохимических и медико-биологических исследованиях
Метод привлекает внимание исследователей прежде всего тем, что он обеспечивает информацию о биологических объектах без нарушения их структуры и состава /40 /. Суть метода ядерного магнитного резонанса заключается в поглощении электромагнитных волн в радиочастотном диапазоне ядрами атомов, обладающих магнитным моментом. Из всего разнообразия химических элементов, составляющих живые ткани, методом ЯМР могут быть изучены только те, ядра которых.имеют изотопы с ненулевым магнитным моментом, и как правило, со спиновым квантовым числом 1/2. Краеугольный механизм релактации, действующий для ядер со спиновым числом больше, чем 1/2, вызывает сильное уширение резонансовых линий и значительно затрудняет получение информации из спектров ЯШ? /42 /. Для исследования метаболических процессов в тканях и органах широко используются ядра атомов. По сравнению с другими ядрами чувствительность ЯМР на яд т pax Н является наиболее высокой. Однако изобилие сигналов в спектрах Ід-ЯМР тканей обуславливает отсутствие достаточного разрешения, а,также вызывает необходимость подавления сигналов протонов воды, присутствующих в тканях в высокой (около НО М) концентрации.
Для изучения путей метаболизма клеток использование мето-да Р-ЯМР представляется наиболее информативным. Большой диапазон химических сдвигов (300 м.д. по сравнению с 10 м.д. для обуславливают высокую разрешенность спектров Р-ЯМР. Однако высокая чувствительность и низкое естественное содержание изотопа хоС (1,1 требуют длительного времени накопления для получения спектров биологических объектов, а использование метя ченых С соединений требует значительных затрат.
Применение Р-ЯМР спектроскопии высокого разрешения позволяет изучать динамику клеточных процессов, приводящих к изменению содержания фосфатных метаболитов, исследовать внутри-клеточную среду (рН, концентрация ионов Мб? ), измерять кинетические константы реакций фосфатного обмена unvivo /55 /, а также изучать компартментацию и подвижность метаболитов в клетке. Изменение значения внутриклеточного рН по величине химического сдвига сигнала Р . позволяет определить абсолютное значение рН с точностью до 0,1, а изменение абсолютного значения рН - с точностью до 0,05 /QQ /.
В спектрах "Р-ЯМР биологических тканях в широком диапазоне „химических сдвигов (30 м.д.) обычно наблюдаются сравнительно узкие сигналы, принадлежащие ядрам фосфата АТФ, AJp, фосфокреатина, неорганического фосфата, фосфорилированных Сахаров и других лабильных фосфорсодержащих соединений. При сегодняшнем уровне ЯМР-спектроскопии в спектрах ХР-ЯМР биологических объектов регистрируются сигналы ядер фосфора метаболитов, присутствующих в цитоплазме клетки, а концентрации не менее 0,2 /71И .
Данный метод позволяет исследовать динамику изменений метаболизма печени, отражающей совокупность процессов, происходящих в организме при воздействии НА на метаболизм фосфатсо держащих соединений печени и селезенки крыс методом Р-ЯМР в процессе острого и субхронического воздействия.
Материалы и методы исследований. В работе использовали белых беспородных крыс-самцов. Изменение динамики метаболизма печени при воздействии НА изучали в дозе 1/2 ЛД (ІЗЄ0 мг/кг), а также в рекомендованной норме расхода препарата - 2 мг/кг и с ее завышением в 3 и 10 раз (6 и 20 мг/кг соответственно).
Гистологическое исследование внутренних органов экспериментальных животных после острого и хронического воздействия Неоаквасепта
У крыс, получавших диету с содержанием цианурата натрия в количестве 8$, были обнаружены устойчивые и характерные изменения в почках. Эти.изменения состояли в диллятации канальцев и клеток Беллини, а также наблюдались признаки тканевой пролиферации. Похожие повреждения наблюда-личь у крыс, получавших триметимеламин. Оценивая результаты, полученные в процессе хронического (2-х летнего)эксперимента, проведенного на собаках, авторы указывают на то, что скармливание им пищи с 8% содерканием цианурата натрия, вызывало изменение в почках,аналогичные тем, которые были обнаружены у крыс, но они были менее выражены.
Материалы и методы исследования. Гистологическое исследование внутренних органов проводили в собственном эксперименте на двух видах животных: мышах - самцах линии СВА и беспород-ных белых крысах. Изучение острой токсичности НА проводили на вяутрижелудочном однократном введении в дозах ЛД , МВД, 1/2 МВД. Животных забивали через сутки после введения препарата. Для гистологического исследования у мышей.брали селезенку и печень, у крыс - печень, селезенку, почки, желудок и семенники. В процессе субхронического эксперимента животные получали НА в рекомендованной норме расхода препарата (2 мг/кг) с ее завышением в 3 и 10 раз (6 мг/кг и 20 мг/кг соответственно). Забой животных для обследования проводили на 3,7,15,30,45,60 и 90 сутки, а также после 30-дневного восстановительного периода, т.е. на 120 сутки от начала воздействия. Животных забивали декапитацией.
Результаты и их обсуждение. Патологических изменений во внутренних органах животных контрольной группы на протяжении всего эксперимента обнаружено не было.
Введение НА мышам однократно в дозе 1216 мг/кг (ЛДзд), вызвало уже через сутки атрофические изменения лимфоидной тка- ни селезенки, особенно интенсивные в лимфоидных фолликулах Отмечено также существенное изменение количества мегакариоцитов. При применении препарата в данной дозе выявлены,также изменения в печени. Они проявились в виде отека ткани, зернистой и вакуольной дистрофии гепатоцитов, более интесивной.вокруг сосудов, в появлении клеток с признаками дегенерации, что выражалось в гиперхромности их ядер, гомогенности и повышенной базо-филии цитоплазмы и образовании микронекрозов. Одним из признаков интоксикации служит появление эозинофильных инфильтратов в ткани печени.
Однократное внутрижелудочное введение мышам НА в максимально переносимой дозе (912 мг/кг) также приводило к повреждению тканей селезенки и печени, однако при более слабой выра- -. женности изменений. В селезенке отмечена умеренная атрофия лимфоидной ткани фолликулов. В печени выявлены мелкие очаги зернистой и вакуольной дистрофии гепатоцитов, единичные клетки с признаками дегенерации, располагающиеся, в основном, вокруг вен. У одного из пяти животных в печени был обнаружен лимфо-гистиоцитарный инфильтрат с примесью.эозинофилов.
Введение препарата мышам в дозе, равной 1/2 МВД (456 мг/кг), существенных изменений в органах не вызывало. s Морфологическое изучение действия НА на ткани : .селезенки \ и печени у крыс в адекватных по токсичности дозах показало, что V крысы менее чувствительны к токсическому влиянию препарата, чем мыши. Выявленные изменения носили такой же характер, но были выражены гораздо слабее. НА в дозе 2719 мг/кг (%)) у крыс вызвал повреждение ткани почек, выражавшееся в умеренном перикаскулярном отеке, дистрофических изменениях клеток и отдельных канальцев коркового слоя.
На ткань семенников препарат в изученных дозах влияния не оказывал.
В субхроническом эксперименте с воздействием НА на крыс морфологические изменения, выявили следующие изменения в изучаемых органах. Введение НА в дозе 20 мг/кг (ЮН) приводило к появленик микронекрозов, инфильтрованных лимфоцитами и макрофагами. Иногда в инфильтрате присутствовали эозинофилы. Отдельные эозинофилы располагались в ткани печени между гепатоцита-ми. Свежие очаги микронекрозов обнаруживались к 15 дню от начала введения препарата. В последующие сроки наблюдения происходила организация зоны повреждения, завершающаяся рубцеванием. Доза 20 мг/кг вызывала отек вокруг портальных трактов, распространяющихся между печеночными балками. Отек был стойким и сохранялся до конца наблюдения. При введении препарата в этой же дозе в ткани печени появлялись группы клеток с признаками зернистой и вакуольной дистрофии. Дистрофические изменения исчезали к 30 суткам эксперимента.
НА в дозе б мг/кг по степени повреждающего действия отличался от дозы 20 мг/кг. Если при применении НА в дозе 20 мг/кг возникали мостовидные некрозы, то при введении дозы, равной 6 мг/кг некроз носил ступенчатый характер и проявлялся в гибели лишь одного слоя гепатоцитов, прилежащего к портальному тракту.
Электронно-микроскопический анализ препаратов синаптонемных комплексов половых клеток мышей-самцов при воздействии препарата Неоаквасепт
Так, в 1966 году Г.Б.Плисе изучил бластомогенное действие цианурхлорида в эксперименте на белых крысах /36 /. При подкожном введении вещества в течение месяца у 10 из 34 подопытных животных были обнаружены саркомы в подкожной клетчатке, что по мнению автора отражает специфическое канцерогенное действие цианурхлорида. При его длительном скармливании (около двух лет) у животных в контрольной и опытной группах обнаружены доброкачественные фоброаденомы : молочных желез, количество которых у подопытных животных было выше. Кроме того, в опытной группе обнаружены лимфосаркома илеоцикального угла, лейкомиосаркома матки и опухоль предстательной железы. Суммируя эти результаты и отмечая длительный латентный период (почти 1,5 года), а также сравнительно небольшое количество индуцированных опухолей, автором сделано заключение, что цианур-хлорид можно отнести к слабым канцерогенным агентам.
В дальнейшем Г.Б.Плисе и М.А.Забежинский /37 / изучили канцерогенные свойства циануровой кислоты и симазина в экспериментах на мышах и крысах при различных путях поступления этих веществ в организм (при подкожном введении, при накожном нанесении и скармливании с диетой).
Обобщая результаты опытов, авторы сделали заключение о слабом бластомогенном действии обоих веществ, так как новообразования возникли у небольшого количества подопытных .животных (не более 30% и в поздние сроки наблюдения - через 1,5 года).
В связи с описанной канцерогенной активностью некоторых производных симметричного триазина, к которым относится, как упоминалось выше, и действующее вещество препарата Неоаквасепт, изучение канцерогенной опасности последнего представляется чрезвычайно выжным и составило предмет настоящего раздела работы.
Для оценки канцерогенного риска химических веществ для человека и их возможного модифицирующего действия на процессы бластомогенеза проводятся как опыты на животных, так и использование метода і /7 vi /z о/ 62, 67, 90 /.По данным международных экспертов наиболее адекватной моделью следует признать эксперименты на животных. При этом предлагается учитывать как злокачественные, так и доброкачественные опухоли, а также интенсивность разных стадий бластомогенеза /82/.
Нами в качестве модели выбран бластомогенез в легких, индуцированный уретаном (УР). При введении этого канцерогена мышам высокораковых линий аденомы в легких появляются в короткие сроки, а их количество и размеры легко регистриуются макроскопически.
Эта модель была применена, в частности, для изучения кан-церогенности одного из представителей класса симметричных триа-зинов - триметиленмеланина /102 /. При использовании мышей высокораковой линии А было показано значительное увеличение спон-тайного бластомогенеза в легких при внутрибрюшинном введении триметилмеламина, на основании чего сделано заключение о его канцерогенной активности.
Эта же модель была использована для изучения влияния различных соединений на индуцированный бластомогенез. При этом в качестве канцерогена применялся специфический "легочный" бласто-моген УР, а влияние исследуемого вещества на разные стадии канцерогенеза оценивалось по размеру индуцированных аденом легких. Например, используя-такой подход, была показана антибластомогенная активность хлорамфеникола и его оптического изомера дек-страмицина. При этом значительное.ингибирование аденом -крупного размера ( 5 2 мм в диаметре) позволило сделать вывод о его преимущественном воздействии на стадию.промоции /15,99,100 .
Используя модель адемогенеза в легких, индуцированного уретаном, показана антиканцерогенная активность антинеопластона А-10 (производное фенилаланина). При введении модификатора среднее количество аденом в легких через 145 дней после введения УР было снижено приблизительно в 2 раза - 19,4 до 9,5 аденом на мышьУ 68 /. ,
При изучении влияния на уретановый бластомогенез солей металлов был выявлен "двойной" эффект цинка. С одной стороны, среднее число аденом на мышь, индуцированных уретаном, при введении цинка увеличивалось. Это указывало на стимуляцию бласто-могенеза в легких. С другой стороны, средний диаметр аденом при введении цинка был меньше. Это указывало на то, что стимулирующий эффект модификатора мог быть связан с усилением процес са инициации, но не промоции, которая при введении цинка по-видимому, может ингибироваться /69 /.
Описанные выше "удобства1,1 информативность модели канцерогенеза в легких, индуцированного УР (появление опухолей в короткие сроки, микроскопическая оценка результатов с изучением влияния исследуемого модификатора на разные / « стадии бласто-могенеза),и определили наш выбор этой модели для исследования возможного вмешательства НА в процессы канцерогенеза.
