Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Современный уровень накопленных знаний в области применения антибактериальных препаратов позволяет сегодня делать прогнозы в отношении химиотерапии будущего. Более чем 50-летний опыт применения антибиотиков и синтетических химиотера-певтичесих препаратов показал, что они всегда будут сохраняться в арсенале средств лечения бактериальных инфекций, а номенклатура их расширяться. Но как известно, постоянное внедрение в клиническую практику все новых групп антибактериальных препаратов не решает проблему лекарственной устойчивости или ослабляет ее лишь на короткое время, поскольку этот процесс каждый раз сопровождается селекцией резистентных штаммов к новым группам антибиотиков, возникновением и выявлением новых механизмов устойчивости как ответной реакции микроорганизмов на неблагоприятные воздействия среды их обитания (ЕШ.Покровский, Н.А.Семина, И.П.Фомина и соавт., 1991; В.П.Яковлев, 1992).
Среди лечебных средств, обладающих антимикробной активностью, особую группу представляют ингибиторы микроорганизмов среди веществ растительного происхождения, для которых быстрое развитие к ним лекарственной резистентности у микроорганизмов не характерно. Эти препараты отличаются, как правило, наличием противовоспалительных или других дополнительных благоприятных биологических свойств, а также хорошей переносимостью в терапевтических дозах (С.А.Вичканова, 1981). Их применение отвечает, на наш взгляд, "тенденции развития современной науки, создающей предпосылки для открытия новых направлений фармакотерапии и профилактики, создания более "физиологичных", безвредных лекарств" (М.Д.Машковский, 1992).
Многолетние медико-биологические исследования, проводимые во ВНИИ лекарственных и ароматических растений, связанные с изучением свойств растения Eucalyptus viminalis Labill., показали перспективность как применения самого эвкалипта прутовидного в медицине, так и разра-
ботки препаратов на его основе (С.А.Вичканова, СБ.Изосимова, Н.М.Джанашия, 1970; Н.М.Джанашия, В.И.Глызин, 1970; С.А.Вичканова, Э.Е.Алешинская и др., 1971; СБ.Изосимова, С.А.Вичканова, Н.М.Джанашия, 1973; С.А.Вичканова, Н.М.Джанашия, Л.В.Горюнова, 1973; С.А.Вичканова, 1981; С.А.Вичканова, В.В.Адгина и соавт., 1988, 1990, 1992). Создание на основе этого растения нового оригинального отечественного препарата антибактериального и противовоспалительного действия эвкалимина и перспектива использования его в практической медицине свидетельствует об актуальности медико-биологических исследований данного препарата.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Настоящее исследование посвящено медико-биологическому изучению эвкалимина - нового лечебного средства антибактериального действия из эвкалипта прутовидного с целью экспериментального обоснования его применения в медицинской практике и обеспечения контроля качества препарата.
Для достижения этой цели предстояло выполнить следующий ряд задач:
изучить эффективность эвкалимина в отношении современных патогенных возбудителей различных инфекционных гнойно-воспалительных заболеваний;
изучить вероятность возникновения резистентности патогенных микроорганизмов к эвкалимину;
изучить химиотерапевтическую эффективность эвкалимина на экспериментальных моделях бактериальных инфекций;
- разработать биологический метод стандартизации эвкалимина.
СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЙ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ НИР. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ВНИИ лекарственных и ароматических растений (НПО "ВИЛАР" РАСХН) по проблеме 1300100860 (номер государственной регистрации 01860074455).
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ. Впервые систематически изучена антимикробная активность эвкалимина, представляющего собой сумму терпеноидных фенолоальдегидов флороглюцинового ряда (эуглобали), в отношении клинических штаммов патогенных микроорганизмов, обладающих моно- и полирезистентностью к применяемым в настоящее время антибиотикам и синтетическим антибактериальным средствам. При этом выявлена высокая эффективность его бактериостатиче-ского действия на стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки и токсигенные штаммы возбудителя дифтерии.
Впервые показано в условиях эксперимента отсутствие снижения чувствительности к эвкалимину патогенных микроорганизмов (на примере двух штаммов бактерий рода STAPHYLOCOCCUS).
Впервые доказана высокая химиотерапевтическая эффективность эвкалимина, превышающая активность хлорофиллипта, на экспериментальных моделях локализованных инфекций лабораторных животных, вызванных разными штаммами золотистого стафилококка, в том числе устойчивыми к широко применяемым в настоящее время антибиотикам.
Впервые разработан метод биологической стандартизации эвкалимина, доказывающий ответственность терпеноидных фенолоальдегидов (эуглобалей) за антибактериальную активность препарата и способствующий обеспечению высокого качества данного лекарственного средства уже на первых этапах его промышленного производства.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. На основании доклинических исследований лекарственного препарата в виде суппозиториев для детей с содержанием эвкалимина 0,03 г (Suppositoria cum Eucalymino 0,03 pro infantibus) Фармакологическим Государственным Комитетом МЗ РФ разрешены клинические испытания данной лекарственной формы эвкалимина в 5 специализированных детских учреждениях (протокол №17 от 10.11.94 г). На основании проведенных экспериментальных исследований и последующей клинической апробации эвкалимин разрешен для приме-
нения в медицинской практике у детей и взрослых в виде 0,25% и 1% спиртовых растворов (Per. уд. 90/249/1 и 90/249/2), а также у взрослых в виде вагинальных и ректальных суппозиториев с содержанием эвкалими-на 0,05 г (Per. уд. 91/194/12 и 91/194/13). Инструкция по применению эв-калимина в указанных лекарственных формах утверждена Фармакологическим Государственным Комитетом МЗ РФ (23.07.91 г).
Разработанный метод биологической стандартизации эвкалимина вошел в стандарт предприятия (СТП) на рабочий стандарт (РСО) эвкалимина для биологического контроля субстанции эвкалимина (приказ № 238 от 05.12.89 по НПО "ВИЛАР"). Использование при проведении НИР метода биологической стандартизации эвкалимина способствовало выделению биологически активных веществ, ответственных за его антибактериальное действие, разработке химического метода стандартизации данного препарата и разработке субстанции эвкалимина-стандарта. Показатели качества и стабильности образцов препарата "Эвкалимин", разработанные с использованием метода биологической стандартизации, включены в ВФС на препарат "Эвкалимин" и утверждены Фармакопейным Комитетом МЗ РФ (ВФС-42-1949-89).
Получен Патент №1438042 на изобретение "Способ получения вещества "Эвкалимин", обладающего антимикробной и противовирусной активностью" с приоритетом от 18.04.86 г.
Получен Патент №2032414 на изобретение "Способ получения препарата эвкалимин" с приоритетом от 21.07.92 г.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на Секции Ученого Совета НПО "ВИЛАР" по поискам БАВ и созданию новых лечебных препаратов (1980, 1993); на VII конференции молодых ученых ВНИИ лекарственных и ароматических растений (1985); на 1-ом Международном научном конгрессе "Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты" (Москва, 1992); на 2-ом Международном научном конгрессе "Традиционная медицина и питание: теоретические и практи-
ческие аспекты" (Чебоксары, 1996); на расширенном межлабораторном заседании коллоквиума отдела медицины ВНИИ лекарственных и ароматических растений (1996).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертационной работы опубликовано 9 работ, получено 2 патента и утверждена 1 ВФС.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа изложена на //^ стр. машинописного текста. Работа включает введение и 2 части: I часть - "Обзор литературы" (главы 1 и 2) и II часть - "Экспериментальные исследования" (главы 1, 2, 3, 4 и 5), обсуждение результатов, выводы, список литературы, приложения. В тексте имеется 18 таблиц,
