Введение к работе
Актуальность теин. Гельминтозы широко распространены во всех странах мира, з том числе и в напей стране. Глобальное распространение гельминтозов обуславливает значимость борьбы с ними.
К наиболее распространенным и тяжелым гельминтозам относятся и трематодози, в том числе фасциолез, для лечения которого до настоящего времени не было лекарственного средства, высокоэффективного на всех стадиях развития паразита. Отсюда актуален поиск противсфасциолезных препаратов.
Из большой группы лекарственных препаратов различных химических классов салждошилиды являются наиболее перспективными в этом направлении, так как среди них выявлен ряд фасцио-лоцвдов, нашедших широкое применение в ветеринарной практике. В связи с чем, в КЫПиТЫ им. Е.И.Марциновского проводился направленный поиск таких средств именно в ряду салициланилидов. Эта работа увенчалась успехом, Ыихайлицыным Ф.С.. был найден высокоэффективный препарат с относительно низкой токсичностью - М-/4-хлор-3(4-хлорбенаоил)фенил/-г-гидрокси-3,5- дибромбен-замид ( тегалид ). Важно отметить, что препарат применяется однократно, не обладает мутагенной, эмбриотоксической и тера-_тогенной активностью. Это делает его особенно перспективным для применения у человека, а тагосе у сельскохозяйственных животных.
Для внедрения нового лекарственного препарата в медицинскую практику необходимо на стадии доклинических испытаний раз-
- 2 -работать нормативно-техническую документацию на субстанцию .этого вещества и на предполагаемую лекарственную форму, а, кроме того, в соответствии с Приказом МЗ СССР от 30 декабря 1983 года N 1509 "О дальнейших мерах по совершенствованию порядка оформления разрешения к медицинскому применению и передачи для промыиленно.j производства новых лекарственных средств", исследовать экспериментальную фармакокинетику этого соединения и биодоступность предполагаемых лекарственных форм.
Изучение фармакокинетжи позволяет количественно оценить процессы всасывания, распределения в организме, биотрансформации и выведения лекарственных препаратов, определить их биодоступность. Такое изучение позволяет уточнить механизм фармакологического действия, спрогнозировать возможные побочные эффекты. Конечная цель таких исследований состоит в разработке строго научной основы для индивидуализированного применения лекарственного средства с учетом его концентрации в "ткани-ми-иени". Комплексные биофармацевтические исследования позволяют дать рекомендации по созданию оптимальной лекарственной формы.
В связи с тем, что тегалид является оригинальным препаратом, детально не изучены его физико-химические свойства и возможные структурные модификации молекулы вещества, для него не разработаны методики фармацевтического анализа и контроля качества, не определены фармакокинетические параметры препарата.
Таким образом, проведение исследований по разработке методик а низа нового отечественного антигедьминтика тегалида, а также изучение его фармакокинетики является актуальным.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение ряда физико-химических свойств тегалида, создание комплекса методик фармацевтического анализа препарата, разработка методов экстракции и количественного определения тегалида в биологическом материале, проведение фармакокинети-ческих и биофармацевтических исследований тегалида.
Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:
- провести комплексные исследования физико-химических
свойств тегалида;
г разработать методики идентификации препарата с. использованием физико-химических методов анализа;
разработать методики определения посторонних примесей тегалида;
разработать простые и надежные истоды количественного определения препарата в субстанции, лекарственной форме ( таблетках ) и биологическом материале;
исследовать экспериментальную фармакокинетику тегалида на.различных видах лабораторных животных;
изучить распределение препарата по органам и тканям;
исследовать способность проникновения тегалида через плацентарный барьер ;
провести ряд исследований по определению биодоступности различных лекарственных форм;
Научная новизна. Впервые нами разработаны методики фармацевтического анализа и оценки качества оригинального антигель-минтика тегалида; на основании комплексного исследования физи-
ко-химических свойств препарата установлена структурная модификация молекулы вещества. Исследована фармакокинетика тегали-да, изучено распределение препарата по органам и тканям крыс, выявлены особенности проникновения тегалида в плоды крыс. Проведена оценка степени биодоступности тегалида различных лекарственных форм.
Практическая значимость. Разработанные методики анализа и оценки качества внедрены в ИШиТМ им.' Е.И.Ыарциновского и используются при наработке субстанции тегалида для дальнейших клинических исследований.
Результаты исследований вошли в проекты Временных Фарма-,.. копейных статей на субстанцию и таблетки тегалида и в сводный"* отчет по доклиническому изучению тегалида, представляемые в Фармакологический и Фармакопейный государственные комитеты, Фармакологический Совет Главного Ветеринарного управления России для получения разрешения на клинические испытания и передачи его в опытно-промышленное производство.
Проведенные фармакокинетические и биофармацевтические исследования позволят ответить на вопрос о поведении препарата в организме и дать рекомендации по созданию оптимальной лекарственной формы препарата.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на III Всесоюзной конференции по фармакокине^ике ( Ыоскьч на секции отделения ветеринарной медицины РАСХН " ИНаааионные болезни сельскохозяйсгвевных животных" ( Москва, 1993 г.) и на ыежлабораторной конференции ИШиТМ им. Б.И.Марциновского ( Москва, 1993 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи.
Положения, выносимые на защиту- На зашиту выносятся комплексные фармацевтические и фармакокинетические исследования нового отечественного антигельминтика тегалида.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного токста, иллюстрирована 21 рисунками, 20 таблицами и состоит из введения, литературного обзора, 3-х глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 148 источника, из которых 66 отечественной и 82 зарубежной литературы
