Введение к работе
Актуальность темы. Сердечные гликозиды, в том числе лекарственные средства , получаемые из наперстянки шерстистой в виде индивидуальных глнкозидов: целанид, дигоксин, дигитоксин и суммы глнкозидов (лантознд), на сегодняшний день, продолжают сохранять терапевтическую ценность в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Причем потребность в данных лекарственных средствах растет с каждым годом. Если в 1998 г потребность по Российской Федерации составляла в тыс.упак.: в таблетках целанида 2163,427, в растворах для инъекций 67,766, то в 1999 г было заявлено в тыс.упак.: 2314,444 для таблеток, и 92,922 для инъекционных растворов.
Официнальными методами оценки качества препаратов содержащих сердечные гликозиды, в России, в основном остаются биологические методы. В зарубежных фармакопеях для стандартизации препаратов сердечных глнкозидов используют: для количественного определения фотометрический метод, основанный на измерении оптической плотности продуктов реакции сердечных глнкозидов с натрия ликратом; для определения чистоты - метод хроматографии в тонком слое сорбента (ТСХ). Для оценки качества сырья и препаратов наперстянки шерстистой были предложены и другие физико-химические методы, в том числе высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Следует, однако, отметить, что многие попытки внедрить эти методы для стандартизации и контроля качества препаратов, сердечных глнкозидов заканчивались неудачей, в основном из-за отсутствия корреляции при сопоставлении результатов испытаний с биологической активностью. Даже метод ВЭЖХ не нашел применения в анализе препаратов целанида (таблетках, растворе) и сырье наперстянки шерстистой, т.к. нет методик, дающих достоверные результаты. Предлагаемые разными исследователями хроматорафические условия проведения анализа не дают хорошего разрешения пика целевого вещества и сопутствующих. При работе с сырьем требуется длительная, многостадийная очистка извлечения от
сопутствующих веществ. Все это вносит дополнительный вклад в ошибку определения.
Учитывая вышеизложенное, исследования по использованию хроматографических методов для контроля качества и стандартизации целанида в стандартном образце, субстанции, сырье и лекарственных формах является актуальной задачей.
Цель настоящего исследования заключалась в исследовании по использованию хроматографических методов для идентификации, определения чистоты и количественного содержания целанида; разработке методик его анализа в стандартном образце, субстанции, лекарственных формах (таблетки) и сырье наперстянки шерстистой. Постановка задач и выбор средств
для ее решения Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:'
1. Изучить поведение СГ при хроматографии на сорбентах различной полярности в разных условиях методами ВЭЖХ и хроматографии в тонком слое сорбента.'
- 2.Подобрать условия и разработать методики идентификации
целанида и определения примесей. Рассмотреть возможность
использования их для анализа субстанции, стандартного образца, таблеток.
" 3.Провести исследования возможности использования метода
ВЭЖХ для определения однородности дозирования целанида и
высвобождения его из таблеток. Разработать соответствующие методики.
4.Исследовать зависимости извлечения сердечных гликозидов наперстянки шерстистой от вида экстрагенга, степени измельченное сырья, соотношения сырья и экстрагента, времени и температуры процесса экстрации.
5.Изучить возможность использования метода ВЭЖХ для установления сроков годности целанида в стандартном образце, субстанции и таблетках.
б.Провести сравнение разработанных методик стандартизации целанида с методиками нормативной документации.
7.Подготовить нормативную документацию на стандартный образец, субстанцию, таблетки целанида с включением разработанных методик.
Научная новизна. Исходя из особенностей хроматографического поведения сердечных гликозидов наперстянки шерстистой на сорбентах различной полярности и используя методы ВЭЖХ и ТСХ, оптимизированы условия идентификации и количественного определения целанида при анализе стандартного образца, субстанции и таблеток, явившихся основой для разработки соответствующих методик, дающих сопоставимые результаты с биологическим офишшальным методом.
Учитывая физико-химические особенности сердечных гликозидов (размеры молекулы, полярность, растворимость, и др.) определена возможность использования для очистки извлечения из сырья наперстянки шерстистой гельпроникающей хроматографии, позволяющей исключить длительный многостадийный процесс постадийного уменьшения сопутствующих веществ, применяемый в настоящее время.
На основе исследования адсорбции соизвлекаемых с сердечными гликозидами веществ, подобраны условия использования для очистки извлечения из растительного сырья концентрирующих патронов типа «Диапак», для последующего количественного определения целанида методом ВЭЖХ.
В процессе изучения хроматографического поведения сердечных гликозидов наперстянки шерстистой, содержащихся в извлечении из растительного сырья, установлена возможность использования градиентного элюирования для количественного определения индивидуальных гликозидов, подобран режим хроматографирования.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:
-методики качественного и количественного определения целанида в стандартном образце целанида (Проект ФС "Целанид стандартный образец" Письмо Фармакопейного комитета № 29-251/2568 от 07.07.99);
-методики качественного и количественного определения целанида в субстанции (Проект ФС "Целанид " Письмо Фармакопейного комитета № 29-251/2568 от 07.07.99);
-методики идентификации, определения чистоты, количественного определения , однородности дозирования, высвобождения целанида в таблетках (Проект ФС "Таблетки целанида 0,00025г " Письмо Фармакопейного комитета № 29-251/2568 от 07.07.99).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных статей.
Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на I, II и III научно-практических конференциях молодых ученых и специалистов "Современные проблемы фармации", посвященные памяти М.Т.Алюшина (Москва, 1996,1997,1998гг), IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство " ( 18-22 апреля 1997 г), на V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство " (21-25 апреля 1998 г).
Связь задач исследования с проблемным
планом института
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом НИИ Фармации "Разработка и усовершенствование методик анализа сырья и препаратов, содержащих витамины, гликозиды, иридоиды и флавоноиды"(номер государственной регистрации 01.9.70.001594.), тематикой проблемной комиссии по фармации № 36.08 РАМН, МЗ РФ
На защиту выносятся:
-методики идентификации целанида и определения чистоты в стандартном образце, субстанции и таблетках с использованием методов ВЭЖХ и хроматографии в тонком слое сорбента;
-методики количественного определения целанида в стандартном образце, субстанции, таблетках и сырье наперстянки шерстистой с использованием метода ВЭЖХ;
-методики определения однородности дозирования и высвобождения целанида из таблеток методом ВЭЖХ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литература, трех экспериментальных глав, общих выводов, списка литературы включающего 175 источников. Экспериментальные данные сведены в 30 табл. Работа иллюстрирована 32 рис.
![Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов методами хроматографии и ИК-спектроскопии [Электронный ресурс]](/i/i/4375/184827.png "Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов методами хроматографии и ИК-спектроскопии [Электронный ресурс] Коновалов Андрей Александрович")
