Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов Вычегжанина, Виктория Николаевна

Введение к работе

Актуальность темы. Пиррол-2,3-дионы и их производные, содержащие в положениях 1,4,5 заместители различной природы, представляют собой один из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ, т.к. среди них обнаружены соединения с низкой токсичностью, обладающие анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной, противомикробной и другими видами активности. В исследованиях, проведенных ранее в Пермской государственной фармацевтической академии, установлено, что химическая природа заместителя в положении 1 гетероцикла оказывает существенное влияние на биологическую активность пиррол-2,3-дионов. При этом 1-диалкоксиалкилзамещенные пиррол-2,3-дионы ещё не изучены. В продолжение поиска биологически активных соединений представляло интерес впервые ввести в положение 1 пиррольного цикла 2,2-диметоксиэтильный остаток и оценить влияние данного заместителя на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.

Цель работы. Синтез соединений ряда 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси- 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов, изучение их химических свойств, анализ результатов изучения биологической активности, а также выявление зависимости между строением синтезированных соединений и их биологическим действием.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов;

2. Изучить взаимодействие синтезированных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-ди-метоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;

3. Провести анализ результатов изучения биологической активности 5-арил-4-ацил- 3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных с целью выявления зависимости «структура – активность» в данном ряду соединений;

4. На основании полученных данных о биологической активности отобрать наиболее перспективные вещества для дальнейших фармакологических исследований.

Научная новизна исследования. На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацил(гетероил)пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина осуществлен синтез ранее неизвестных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов. Исследованы химические свойства синтезированных соединений при их взаимодействии с моно- и бинуклеофильными реагентами. Установлена структура полученных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси- 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных с помощью спектральных методов анализа.

Впервые установлено, что при взаимодействии эфиров ароилпировиноградных кислот с изатином и N,N,N',N'-тетраметилгуанидином образуются аддукты 3'-ароил-4'-гидрокси-спиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионов с тетраметилгуанидином, при обработке которых разбавленной хлороводородной кислотой были получены 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол- 3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионы.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных. Среди полученных соединений проведен анализ результатов изучения биологической активности (противомикробной, анальгетической, жаропонижающей) и острой токсичности. Выделены ряды, перспективные для поиска соединений, обладающих жаропонижающим и анальгетическим действием. Выявлены наиболее активные соединения для дальнейшего изучения, проявившие одновременно выраженную анальгетическую и жаропонижающую активности и обладающие низкой токсичностью: 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он (IIг), 4-бензоил-3-гидрокси- 1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(2-хлорфенил)-3-пирролин-2-он (IIи), 3-гидрокси-5-(4-гидрокси-фенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIр), 3-гидрокси- 5-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIх). Получен 1 патент 2429229 РФ на изобретение.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на Молодежной научно-практической школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений», посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова (Пермь, 2009); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009); третьей ежегодной конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010); V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, 2009); IV Международной конференции “Multi-Component Reactions and Related Chemistry” (Екатеринбург, 2009); V и VI Международной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук» (Москва, 2010, 2011); 66-й Региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2011); Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России (номер государственной регистрации 01.9.50 007426).

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам синтеза пиррол-2,3-дионов, их свойствам и биологической активности. Разработаны методики синтеза и получены 124 соединения, структура которых установлена на основании данных ЯМР ¹Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии. Проведен анализ результатов изучения биологической активности. По результатам проведенных исследований подготовлены и опубликованы научные статьи и тезисы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 10 тезисов докладов на конференциях различного уровня, получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, библиографического списка, включающего 129 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 29 таблиц, 17 схем, 1 рисунок.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02. – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов.

2. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин- 2-онов с нуклеофильными реагентами.

3. Анализ результатов фармакологических испытаний синтезированных соединений.

Похожие диссертации на Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов

Синтез, строение, свойства и биологическая активность 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла Комаров Андрей Валерьевич

Синтез, свойства и биологическая активность 1-(3-алкоксипропил)-4-ацил(2-тиеноил)-5-арил(3-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оновБобылева Александра Александровна

Синтез, строение, свойства и биологическая активность 2-алкилсульфанил- и 2-алкокси-4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-оновЛалаев Борис Юрьевич

Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с O,N- и N,N-бинуклеофиламиШиронина, Татьяна Михайловна

Поиск биологически активных соединений среди продуктов взаимодействия 2-арил-4-гидрокси-6Н-1,3-тиазин-6-онов с замещенными силициловыми альдегидами и их аналогамиШутов Роман Вадимович

Синтез, строение, свойства и биологическая активность производных 4-спироциклопентан-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их ациклических аналоговАветисян Сатеник Вагеевна

Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензин) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производныхЗорина Алевтина Анатольевна

Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производныхЛевандовская Елена Болеславовна

Синтез и исследование биологической активности производных 2-аминопропан-1,3-диолаНиколаенко Маргарита Николаевна

Взаимодействие 3-,4-,5-,6-замещенных 2-фенил-1,3-тиазинонов с N-нуклеофилами-удобный метод синтеза биологически активных производных азинов, азолов и малонамовых кислотМихайлов, Леонид Евгеньевич