Введение к работе
Актуальность темы. Среди огромного числа гетероциклических соединений особое место занимают 1,3-гетероазины, в том числе замещенные гидро-кси(оксо)пиримидины, что обусловлено участием многих из них в важных биохимических и физиологических процессах и применением в медицинской практике. Гиааналоги таких пиримидинов - гидрокси-1,3-тиазины, изучены значительно меньше. Работами кафедры органической химии СПХФА показано, что производные гидрокситиазинов являются перспективной группой гетероциклов для создания эффективных биологически активных веществ. В частности установлено, что 2-арил-4-гидрокси-6//-1,3-тиазин-б-оны представляют собой новую группу противоопухолевых агентов с необычным механизмом действия.
Известно, что конденсация производных полигидроксипиримидинов и гидрокси-1,3-тиазинов с альдегидами является удобным методом получения биологически активных соединений. При этом наличие в молекуле ароматического альдегида нуклеофильной qpmo-гидроксигруппы открывает широкие возможности для синтеза новых гетероциклических систем. Среди продуктов взаимодействия таких гидроксилсодержащих альдегидов с производными по-лигидроксипиримидина были обнаружены соединения с противовирусной, про-тивомикробной, противогрибковой и другими видами активности. Данные о реакциях гидрокси-1,3-тиазинов с салициловыми альдегидами в литературе отсутствуют. В связи с этим исследование взаимодействия производных 1,3-ти-азинов с функционально замещенными альдегидами представляет несомненный интерес как с точки зрения получения новых эффективных лекарственных средств, так и с позиций теоретической и синтетической органической химии.
Целью работы являлся поиск эффективных малотоксичных биологически активных соединений среди продуктов реакции 2-арил-4-гидрокси-6#-1,3-тиазин-6-онов с замещенными салициловыми альдегидами и их аналогами.
Задачи исследования: разработка технологичных методов синтеза новых биологически активных производных 2Я-хромена, хинолина и бензо[6]тиина взаимодействием 2-арил-4-гидрокси-бЯ-1,3-тиазин-6-онов и их азааналогов с альдегидами, содержащими гидрокси-, амило- и меркаптогруппу; установление строения синтезированных соединений; определение их острой токсичности; исследование некоторых видов биологической активности и их связи со строением синтезированных веществ, разработку методик стандартизации наиболее эффективного соединения.
Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие 2-арил-4гидрокси-6//-1,3-тиазин-6-онов с салициловыми альдегидами и их аналогами, доказано строение продуктов реакции, определена их токсичность и исследованы некоторые виды биологической активности. Показано, что:
- 2-Арил-4-гидрокси-6Я-1,3-тиазин-б-оны реагируют с салициловыми альдегидами, образуя iV-тиоароилкумарин-З-карбоксамиды, а с 2-амино- и 2-мер-каптобензальдегидами - іУ-тиоароил^-оксохинолин- и 7У-тиоароил-2-оксо-бензо[6]тиин-3-карбоксамиды, соответственно. Выход конечных продуктов увеличивается при использовании в реакции пиридина, благодаря образованию более нуклеофильных анионов тиазинов.
3 г 1 '-' )
1-Метил-2-арил-4-гидроксипиримидин-6-оны реагируют с салициловыми альдегидами в присутствии пиридина иначе, чем их тиааналоги - 2-арил-4-гид-рокси-бЯ-1,3-тиазин-б-оны, и образуют 1-метил-2-арилхромено-[4,3-б/]пири-мидин-4,5-дионы, а не УУ-[(метилимино)(арил)метил]кумарин-3-карбоксамиды.
Взаимодействие 2-арил-4-гйдрокси-6Я-1,3-тиазин-6-онов с. 2-гидрокси-циклогекс-1-ен-І- и З-гидрокси-Ш-инден-2-карбальдегидами в присутствии пиридина протекает с образованием Л^тиоароил-2-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-2Я-хромен- и -2Я,5Я-индено[1,2-6]пиран-3-карбоксамидов, соответственно.
Реакция 2-арил-4-гидрокси-6Я-1,3-тиазин-6-онов с 3-формилхромонами приводит к образованию смеси 2-арил-5-(4'-оксохромен-3'-ил)-6,7-дигидро-4Я,5Я-пирано[2,3-
Среднесмертельные дозы iV-тиоароилкумарин-З-карбоксамидов колеблются в пределах 1500-2100 мг/кг. Логарифмы обратных молярных средне-смертельных доз практически не зависят от липофильности соединений и подчиняются параболической зависимости от параметров электронных свойств заместителя в положении 6 кумарина.
Лґ-Тиобензоил-6-фтор- и -6-хлоркумарин-З-карбоксамиды тормозят рост солидной опухоли Эрлиха in vivo. Ж-Тиоароилкумарин-З-карбоксамиды обладают умеренным действием против вируса гриппа A/Viktoria/35/72 (H3N2) и A/MallarcVNT/12/02 (H7N3).
ЛГ-Тиобензоилкумарин-З-карбоксамиды с электроноакцепторньши заместителями в положении 6 проявляют умеренную противосудорожную активность.
Л^-Тиобензоил-5-гидрокси-9-бром-2Я,5Я-пирано[3,2-с]хромен-2-он-3-карбоксамид обладает выраженным противогрибковым действием, сравнимым с активностью флуконазола.
Подлинность субстанции JV-тиобензоил-б-фторкумарин-З-карбоксамида следует устанавливать методами УФ и ИК спектроскопии, чистоту - методом ТСХ, количественное определение следует проводить методом прямой алкалиметрии в неводной среде.
Практическая значимость. Разработаны технологичные методы получения производных TV-тиоароил-кумарин-, -2-оксохинолин-, -2-оксобензо-[6]тиин-, -2-оксо-2Я,5Я-индено[1,2-6]пиран-, -2-оксо-2Я-5,б,7,8-тетрагидро-циклогекса[Ь]пиран-, и -2-оксо-5-гидрокси-2Я,5Я-пирано[3,2-с]хромен-3-кар-боксамидов. Обнаружена новая группа малотоксичных противоопухолевых агентов. Выявлена зависимость токсичности и противоопухолевого эффекта TV-тиобензоилкумарин-З-карбоксамидов от электронных свойств заместителя в положении 6 кумаринового цикла. Разработаны методики стандартизации наиболее перспективного соединения - N-тиобензоил-б-фторкумарин-З-кар-боксамида. По итогам работы оформлены акты внедрения полученных результатов в учебный процесс ГОУ ВПО СПХФА и в научно-исследовательскую работу ФГУ «НИИ Онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологии».
Положения, выносимые на защиту.
Новый метод синтеза М-тиоароилкумарин-, -2-оксохинолин- и -2-ок-собензо [Ь]тиин-3 -карбоксамидов.
Удобный способ получения 1-метил-2-арилхромено[4,3-с/]пиримидин-4,5-дионов.
Перспективный метод синтеза новых Л^-тиоароил-2-оксо-5,6,7,8-тет-рагидро-2Я-хромен- и-2-оксо-2Я,5Я-индено[1,2-6]пиран-3-карбоксамидов.
Удобный метод синтеза новых Л''-тиоароил-5-гидрокси-2Я,5Я-пирано-[3,2-с]хромен-2-он-3 -карбоксамидов.
5. Наличие противоопухолевой активности у малотоксичных jV-tho-
бензоил-6-фтор- и -6-хлоркумарин-З-карбоксамидов.
6. Методики стандартизации субстанции Л'-Тиобензоил-б-фторкумарин-
3-карбоксамида.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом НИР Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии «Исследование путей синтеза, строения, физических и химических свойств, биологической активности и связи между ними в ряду N-, О-, S-co-держащих гетероциклических соединений с целью поиска новых лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01200852357).
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международной конференции «Современные тенденции органической химии» (Санкт-Петербург, 2004), конференциях «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем» (Санкт-Петербург, 2004), «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2006, 2008), региональной научной конференции студентов и аспирантов «Молодые ученые - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции «Фармация из века в век: достижения, проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2008), IV международной научно-практической конференции «Динамика научных исследований» (София, 2008), IV международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современных наук» (Przemysl, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи, в том числе 2 - в журнале, рекомендованном ВАК, тезисы 6 докладов.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературных данных, экспериментальной части, обсуждения экспериментальных данных, выводов и приложения, содержит 37 таблиц и 84 рисунка. Библиография включает 179 ссылок на литературные источники.
