Введение к работе
Актуальность проблемы. Основной задачей современной фармацевтической науки остается проблема изыскания.новых высокоэффективных и менее токсичных лекарственных средств.
Среди природных и синтетических лекарственных веществ важное место занимают производные ксантина, обладающие широким спектром биологического действия. Это позволяет рассматривать их как один из наиболее перспективных классов биологически активных соединений.
В последние годы интерес исследователей привлекают также производные конденсированных систем ксантина с обшим атомом азота. Так как, сочетание ксантинового фрагмента с фрагментами других гетероциклов приводит или к усилению традиционного для ксантинов биологического действия, или к появлению новых видов активности, не традиционных для ксантинов, например, противовирусной, противомикробной, гипогликемической, антиаритмической, противовоспалительной, актопротекторной и др.
Несмотря на большое разнообразие конденсированных ксанти-новых систем с общим атомом азота, известно лишь несколько соединений, у которых гетероциклический фрагмент конденсирован с бициклом ксантина по ребру "е". Основным препятствием к изучению химических и биологических свойств данных трициклических систем и их производных является, по-видимому, отсутствие общего метода их синтеза. В связи с этим следует отметить, что для получения ряда производных ксантинов используется метод, основанный на циклизации 6-амино-5-нитрозоурацилов. Однако область применения данного способа не определена. Остаются не изученными химические превращения нитрозопроизводных б-амино-
.-4-I,3-диметилурацила, замещенных в 6-ом положении вторичными цикл ческими аминами.
Таким образом, разработка методов синтеза новых конденсиро ванных систем ксантина: пиперазино [і,2-е] -, морфолино[4,3-е]-, азепино Гі, 2-е] -, пиридо Гі, 2-е\ ксантина, изучение их химических свойств с цельи получения неописанных ранее функциональных про изводных вышеназванных трициклических систем и поиск среди них биологически активных соединений составляют актуальную задачу.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Башкирского государственного медицинского института по проблеме "Изыскание и изучение новых ле карственных средств" в рамках союзной проблемы "Фармация" научного совета №10 "Фармакология и фармация".
Цель исследования.Разработка методов синтеза новых конденсированных систем ксантина и их функциональных производных, а также поиск среди них биологически активных соединений.
Задачи исследования.
-
Разработать методы синтеза 5,6-дизамещенных 1,3-диметил урацила и исследовать их химические свойства.
-
Изучить химические превращения нитрозопроизводных б-ами но-1,3-диметилурацила и на их основе разработать методы синтеза новых конденсированных систем ксантина: пиперазино[і,2-е]-, пиридо 11,2-е] -, морфолино І4,3-е] -, азепино [1,2-е] ксантина и некоторых других.
-
Исследовать реакционную способность синтезированного пи перазино[I,2-е] ксантина по отношению к различным реагентам и ра работать способы синтеза новых рядов производных вышеназванной трициклической системы.
-
Изучить физико-химические свойства и установить строени
- 5 -впервые полученных соединений.
5. На основании фармакологического скрининга синтезированных соединений установить некоторые закономерности зависимости "структура - активность".
Научная новизна исследования. Значительно улучшены и разработаны новые препаративные методы синтеза 5,б-дизамещенных 1,3-диметилурацила. Впервые изучена реакция 1,3-диметил-6-пиперази-ноурацила с оксиранами и предложен способ синтеза N-замещенных І,З-диметил-6-пиперазиноурацила.
Исследованы химические превращения нитрозопроизводных 6-ами-но-1,3-диметилурацила, замещенных в б-ом положении вторичными циклическими аминами, и на их основе разработаны методы синтеза новых конденсированных систем ксантина: пиперазиноІІ,2-е!-, пи-ридо [i,2-eJ -, морфолино14,3-е) -.азепино11,2-е]ксантина.
Изучены реакции алкилирования и ацилирования пиперазино-ксантина, в результате чего синтезированы 4-замещенные пиперази-но [1,2-е! ксантина.
Предложен способ синтеза 4-аминоацетилзамещенных пиперази-ноксантина путем взаимодействия 4-хлорацетилпиперазино [1,2-е] -ксантина со вторичными циклическими аминами.
Впервые синтезированные производные пиперазиноІІ,2-еІ ксантина и 1,3-диметил-б-пиперазиноурацила обладают спазмолитической, бронхолитической и противомикробной активностью. Установлены некоторые закономерности зависимости "структура - активность" в ряду синтезированных соединений.
Практическая значимость исследования.Синтезированные 5,6-диэамещенные 1,3-диметилурацила и производные пиперазино11,2-eJ -ксантина представляют интерес как реагенты для синтеза новых рядов биологически активных соединений.
- б -
Синтезированы соединения, проявляющие спазмолитическую, прс тивомикробную, бронхолитическую активность.
Разработанные препаративные методы синтеза производных 6- но-1,3-диметилурацила и 4-замещенных пиперазино[і,2-е] ксантина, также установленные закономерности "структура - активность" могут быть использованы для дальнейшего целенаправленного синтезе биологически активных соединений.
Внедрение в практику.Для дальнейших углубленных исследоваь в план научно-исследовательских работ кафедры фармакологии №2 Башкирского государственного медицинского института включены 4-бензил-8,І0-диметилпиперазиноІІ,2-е] ксантина гидрохлорид, 4-(2-гидрокси-3-феноксипропил-І)-8,І0-диметилпиперазино[і,2-е| -ксантина гидрохлорид, проявляющие выраженную спазмолитическую и бронхолитическую активность.
Разработанные препаративные методы синтеза биологически ак тивных производных пиперазино[1,2-е) ксантина и 6-замещенных 1,2 диметилурацила, а также результаты изучения их химических и фар макологических свойств используются для проведения научных иссл дований на кафедре фармакологии #2 и фармацевтической химии Баш кирского государственного мединститута.
Апробация работы и публикации. Результаты исследования док ладывались и обсуждались на студенческих научных конференциях Башкирского государственного мединститута (1990-1993), на 57-ой молодежной научной конференции БШИ, посвященной 60-летию инсти тута "Вопросы теоретической и практической медицины" (Уфа,1992)
с,
на научных заседаниях кафедры фармацевтичекой химии (1990-1993) и совместном заседании кафедр фармацевтической химии, фармакогнозии, ОЭФ, технологии лекарственных форм и фармакологии №2 БГМ1 (1993).
По материалам диссертации опубликовано 2 научные работы.
На защиту выносятся:
I.Разработанные способы синтеза 5,6-дизамещенных 1,3-дим.;-тилурацила и производных 1,3-диметил-б-пиперазиноурацила.
2.Разработанные способы синтеза конденсированных систем ксантина: пиперазино-, пиридо-, морфолино-, азепиноксантина, п также 4-замещенных пиперазино|l,2-ej ксантина.
3.Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.
4.Данные испытаний биологической активности и установленные закономерности зависимости "структура - активность" в рядах синтезированных соединений.
Объем и структура диссертации.Работа изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальных исследований и выводов. Содержит 14 таблиц, 6 рисунков. Список литературы включает 151.источник, в том числе 50 источников на иностранных языках.
![Синтез и гипогликемическая активность некоторых моноамидов и ацилгидразидов фталевых кислот [Электронный ресурс]](/i/i/4422/180873.png "Синтез и гипогликемическая активность некоторых моноамидов и ацилгидразидов фталевых кислот [Электронный ресурс] Рудакова Галина Васильевна")
![Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений](/i/i/4597/277637.png "Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений Мокин Павел Александрович")
