Введение к работе
Актуальность темы исследования. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют собой не только медицинскую, но и социальную проблему. Смертность от ССЗ занимает 1 место по числу умерших среди населения. В числе основных заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) остается артериальная гипертензия (АГ). Ее лечение является длительным и иногда пожизненным процессом, причина которого заключается в различной этиологии гипертензии. В значительной степени эту проблему можно решить путем внедрения и применения комбинированного лечения или создания комбинированных препаратов.
В настоящее время одной из популярных групп антигипертензивных препаратов являются препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ). По данным исследования назначений гипотензивных препаратов у больных АГ предпочтение при выборе препарата из группы и-АПФ отдают лизиноприлу. Это объясняется тем, что лизиноприл является препаратом длительного действия, не влияющим на функциональное состояние печени. Однако применение лизиноприла, как и другая монотерапия, является неэффективным при тяжелой АГ, у 70-80% больных с мягкой формой АГ, а также у больных с сопутствующими заболеваниями. При лечении лизиноприлом активность ренин-ангиотензиновой системы снижается только на 60-80% и лишь на начальной стадии лечения, а затем возрастает, т.к. со временем в организме вновь повышается уровень ангиотензина II за счёт компенсаторной активации альтернативных путей его образования. Избежать такого эффекта возможно путём создания комбинированного препарата, содержащего дополнительно к и-АПФ препарат из группы антагонистов кальция (АК), например – верапамил. Верапамил помимо гипотензивного эффекта, обладает выраженным антиаритмическим и антиатерогенным действием. Комбинация лизиноприла с верапамилом будет воздействовать на разные звенья патогенеза АГ, усиливая таким образом гипотензивный эффект. Помимо этого, за счет особенностей препаратов, комбинация является предпочтительной для лечения АГ у пациентов с метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, почечной недостаточностью. Поэтому создание комбинированной лекарственной формы (ЛФ), содержащей лизиноприл и верапамил, позволило бы в значительной степени повысить эффективность лечения АГ и вместе с этим качества жизни больных.
Для решения этого вопроса необходимо изучить фармакологическую активность комбинации, возможность физической и химической совместимости препаратов, разработать способы анализа веществ при совместном присутствии, провести валидацию методик анализа. Решение этого вопроса позволит обеспечить медицинскую практику и больных новым эффективным лекарственным средством. Таким образом, разработка лекарственного препарата (ЛП), содержащего лизиноприл и верапамил, является актуальной темой для фармацевтической науки и практики.
Степень разработанности темы. Комбинированные ЛП находят все большее применение в медицинской практике. Подбор комбинированных ЛФ проводится в основном по фармакологическому принципу, главным фактором которого является усиление, улучшение и пролонгирование эффекта. За рубежом и в РФ уже имеется несколько комбинированных антигипертензивных ЛП комбинации и-АПФ с АК, выпускаемые в виде таблеток и капсул. Препарат «Тарка» содержит верапамила гидрохлорид в сочетании с трандолаприлом, «Гиприл А» и «Экватор» – лизиноприла дигидрат с амлодипином. Препарата, содержащего композицию верапамила гидрохлорида с лизиноприла дигидратом, на фармацевтическом рынке России и за рубежом не производят. Фармакологических и иных исследований данной комбинации не проводилось.
В литературе и нормативных документах (НД) содержатся данные об анализе верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата в субстанции и монопрепаратах этих субстанций, лекарственных средствах, биологических жидкостях и объектах, однако нет сведений о методиках исследования при совместном присутствии исследуемых веществ, их взаимном влиянии с химической точки зрения и возможных продуктах деструкции.
Учитывая характеристики предлагаемых для разработки препарата веществ с фармакологической точки зрения и преимущества их совместного использования, а также отсутствия импортных и отечественных аналогов считаем актуальным разработку и анализ данной комбинации лекарственных веществ.
Цель исследования заключается в обосновании и разработки состава и норм качества лекарственного препарата, содержащего верапамила гидрохлорид и лизиноприла дигидрат.
Для достижения поставленной цели определены задачи исследования:
1. С помощью фармакологических исследований выбрать оптимальные дозировки верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата для включения в состав ЛП.
2. Изучить влияние различных вспомогательных веществ на скорость высвобождения верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата из предлагаемой ЛФ.
3. Обосновать технологию получения комбинированного ЛП пролонгированного действия.
4. Разработать методики качественного и количественного анализа ингредиентов предлагаемого препарата.
5. С помощью методов компьютерного моделирования провести прогнозирование возможных путей разложения лизиноприла дигидрата и верапамила гидрохлорида и разработать методики определения исследуемых веществ в присутствии продуктов их деструкции.
6. Определить стабильность ингредиентов при их совместном присутствии и установить сроки годности разрабатываемого препарата.
7. Разработать проект ФСП.
Научная новизна. Показана возможность создания оригинального комбинированного отечественного препарата антигипертензивного действия, содержащего верапамила гидрохлорид и лизиноприла дигидрат. Впервые проведены предварительные фармакологические исследования и на их основе разработан состав ЛФ, включая дозировки действующих и количество вспомогательных веществ. Для оптимальной композиции выбрана ЛФ – капсула, в состав которой входят гранулы лизиноприла и таблетки верапамила продленного действия. Впервые в технологическом процессе создания таблеток верапамила применен принцип использования разного давления прессования для создания различной скорости высвобождения действующего вещества из матричной таблетки.
С целью прогнозирования продуктов деструкции лизиноприла дигидрата и верапамила гидрохлорида использованы методы компьютерного моделирования. С помощью программы АМ1 и термодинамических расчетов показаны основные направления разложения исследуемых веществ и образование продуктов их деструкции. Впервые проведены исследования для подтверждения данных компьютерного моделирования с помощью масс-спектрометрического анализа.
Определены условия качественного и количественного анализа лизиноприла дигидрата в гранулах и верапамила гидрохлорида в таблетках, а также при их совместном присутствии методами СФМ, ВЭЖХ. Проведена валидационная оценка разработанных методик анализа веществ. С помощью метода ТСХ изучена стабильность ЛП и установлен срок его годности.
По результатам исследования получен приоритет на патент № 2012152699 «Пролонгированная фармацевтическая композиция гипотензивного действия и способ ее изготовления».
Теоретическая значимость исследования. В результате проведенных фармакологических исследований на стрессорной модели гипертонии у крыс было установлено, что комбинация лизиноприла дигидрата с верапамила гидрохлоридом обладает выраженным синергизмом действия. Следовательно, композиция является перспективной для дальнейших исследований и разработки ЛП. Показано использование методов компьютерного моделирования для прогнозирования возможных путей деструкции лекарственных веществ и подтверждение полученных результатов данными масс-спектрометрического анализа.
Практическая значимость исследования. В ходе работы обоснован состав и технология получения комбинированного гипотензивного средства, содержащего лизиноприла дигидрат и верапамила гидрохлорид. Предложены методики качественного и количественного анализа препарата, которые использованы при разработке НД. Методики анализа препарата апробированы в «Республиканском центре контроля качества и сертификации лекарственных средств» Республики Северная Осетия-Алания.
Методология и методы исследования. В работе использованы классические технологические подходы в разработке составов гранул лизиноприла дигидрата и таблеток верапамила гидрохлорида, заключенных в твердую желатиновую капсулу. Длительность действия препарата обусловлена использованием технологического приема, заключающегося в применении разного значения давления прессования для получения 4 таблеток верапамила. Изучение фармакологической активности проведено в соответствии с методологией классической фармакологии. Разработка норм качества препарата проводилась поэтапно с использованием физико-химических методов анализа.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Результаты предварительного фармакологического исследования композиции верапамила гидрохлорида с лизиноприла дигидратом.
2. Результаты технологической разработки ЛП, содержащего верапамила гидрохлорид и лизиноприла дигидрат.
3. Методики качественного и количественного анализа ингредиентов.
4. Способы прогнозирования и экспериментального определения продуктов деструкции верапамила гидрохлорида и лизиноприла дигидрата.
Степень достоверности и апробации результатов. В работе в ходе анализа препарата были использованы физико-химические методы анализа. Все экспериментальные данные были статистически обработаны и являются достоверными. Скрининговые фармакологические исследования были проведены на достаточно большой выборке животных.
Фрагменты диссертационного исследования были доложены на 67-ой, 68-ой межрегиональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, Пятигорская ГФА, 2012 г., ПМФИ – филиал ВолгГМУ, 2013 г.); III-ей международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (г. Владикавказ, СОГУ им. К.Л. Хетагурова, 2012 г.); конкурсе научных работ молодых ученых по специальности «Провизор», в рамках XIX Российского национального конгресса «Человек и Лекарство» (г. Москва, РАГС, апрель 2012 г.); региональной научно-практической конференции "Инновационные идеи молодежи Северного Кавказа – развитию экономики России" (г. Ставрополь, Ставропольская государственная медицинская академия, 2012 г.).
По материалам диссертационного исследования опубликовано 10 научных статей, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.
