Введение к работе
Актуальность проблемы
Поверхностно-активные вещества (ПАВ) широко и успешно применяются в фармацевтической практике при изготовлении мягких лекарственных форм. Главной целью применения ПАВ при изготовлении лекарственных средств является повышение биодоступности лекарственных веществ за счет увеличения их высвобождения из лекарственной формы. Однако подбор ПАВ и особенно их концентрации не всегда обоснованы с химической точки зрения, в частности с позиций коллоидной химии. Поэтому очень часто препараты, имеющие одинаковый качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, различаются по биодоступности, а, следовательно, по эффективности. Основной причиной этого является необоснованный эмпирический выбор вспомогательных веществ и их концентрации. Это особенно важно для нестероидных противовоспалительных препаратов, представителями которых являются кетопрофен и натрия диклофенак. Терапевтический эффект при применении мягких лекарственных форм указанных препаратов наступает медленно. Поэтому вопрос выбора оптимальных ПАВ и их концентраций для мягких лекарственных форм этих препаратов приобретает важное значение.
Предпосылкой для решения этого вопроса является изучение взаимосвязи между изменением состояния ПАВ в дисперсных системах при изменении их концентрации и влиянием этих изменений на скорость высвобождения фармацевтических субстанций из мазей. Теоретическим обоснованием для такой предпосылки является то, что ПАВ в зависимости от концентраций могут находиться в форме мономеров, димеров, ассоциатов из нескольких молекул, сферических или сфероцилиндрических мицелл, и, наконец, в виде пластинчатых мицелл или жидкокристаллической фазы. Это может приводить к разной степени связывания или удерживания фармацевтической субстанции в мази. Исследование этих вопросов позволит научно обосновать выбор ПАВ и их концентраций для получения оптимальных параметров скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из их лекарственных препаратов.
Таким образом, изучение влияния различных ПАВ и их концентрации на высвобождение из мазей кетопрофена и натрия диклофенака является актуальной современной проблемой и определяет цели и задачи настоящего исследования.
Цель работы
Оптимизация состава мазей кетопрофена и натрия диклофенака на основе изучения влияния природы и концентрации ПАВ на высвобождение фармацевтических субстанций из мазей.
Задачи работы
Обобщить литературные сведения по поведению ПАВ в дисперсных системах.
Изучить зависимость скорости высвобождения лекарственных субстанций от концентрации ПАВ с различными свойствами.
Определить критическую концентрацию мицеллообразования (ККМ) для некоторых ПАВ (по экспериментальным и литературным данным) и установить взаимосвязь между ККМ и скоростью высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем.
Обосновать состав мягких лекарственных средств кетопрофена и натрия диклофенака.
Предложить методики анализа кетопрофена и натрия диклофенака в разработанных лекарственных средствах, установить нормы их качества и сроки годности.
Научная новизна полученных результатов
Проведено исследование влияния концентрации ионогенных, неионогенных ПАВ и веществ с характерной жидкокристаллической структурой на высвобождение кетопрофена и натрия диклофенака из дисперсных систем. Показано, что независимо от химической структуры ПАВ скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из дисперсных систем начинает возрастать при достижении первой критической концентрации мицеллообразования. Установлено, что увеличение концентрации ПАВ различной химической природы не приводит к пропорциональному возрастанию высвобождения лекарственных субстанций из мазей. На графиках зависимости высвобождения лекарственных веществ от концентрации ПАВ в дисперсных системах наблюдается два максимума высвобождения. Наличие двух максимумов высвобождения является общей закономерностью для всех ПАВ, независимо от их природы.
Показано, что изменение скорости высвобождения фармацевтических субстанций из мазей связано с образованием мицелл и их трансформацией при изменении концентрации ПАВ. Эти исследования позволяют обосновать выбор ПАВ и их концентрацию для оптимизации скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из мазей.
Проведена наработка модельного состава мазей и их исследование. Разработаны методики анализа модельных мазей, проведена их валидационная оценка, установлены сроки годности и нормы качества для мазей кетопрофена и натрия диклофенака.
Практическая значимость
Разработана методика обоснования выбора ПАВ и их концентраций для регулирования и оптимизации высвобождения лекарственных веществ из мазей. Обоснован выбор ПАВ и их концентраций для изготовления мазей кетопрофена и натрия диклофенака нового состава. Доказано, что мазь с кетопрофеном превосходит по высвобождению промышленный образец в два раза, а мазь с натрия диклофенаком – в 1,5 раза. Разработаны методики анализа мазей и проведена их валидационная оценка. Разработаны проекты нормативной документации на указанные мази.
Уровень внедрения результатов исследования
По результатам исследований разработаны методики установления норм качества мазей кетопрофена и натрия диклофенака на гидрофильных основах, которые включены в проекты фармакопейных статей. Методики анализа апробированы в лаборатории ГУП Ростовский области «Фармацевтический центр». На основании апробации методик получен акт апробации из вышеуказанного учреждения.
Связь задач исследования с проблемным планом НИР
Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 0120010106.
Апробация и публикация результатов исследования
Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии в 2008 – 2009 гг. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе две работы в журналах, рекомендуемых ВАК.
Положения, выносимые на защиту
-
Высвобождение кетопрофена и натрия диклофенака возрастает при достижении ККМ ПАВ независимо от их природы.
-
Зависимость скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака от концентрации ПАВ имеет два максимума, связанные с трансформацией мицеллообразования. Природа ПАВ оказывает влияние на положение максимумов только в зависимости от их концентраций.
-
Обоснование состава мазей кетопрофена и натрия диклофенака.
-
Разработка методик анализа предложенных мазей и установление сроков их годности.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 45 рисунков, состоит из «Введения», «Литературного обзора», четырех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 122 источника, из них 36 иностранных.
