Введение к работе
Актуальность темы. В связи со значительным ростом числа психических заболеваний в медицинской практике растет и потребность в психотропных препаратах, в том числе в нейролептиках. Вместе с тем нейролептики при передозировке, взаимодействии с другими лекарственными средствами, злоупотреблении ими, повышенной чувствительности организма могут привести к отравлениям.
Отравления нейролептиками антипсихотического действия прочно занимают 3-4 место среди отравлений лекарственными препаратами. В психиатрической практике отравления лекарственными препаратами этой группы занимают 10-15%. Отравления у детей младшего возраста являются случайными, подростки часто применяют антипсихотические нейролептики в смесях с целью получения наркотического эффекта, так как они потенцируют действие наркотических анальгетиков, снотворных и других седативных средств.
Таким лекарственным препаратом является тиаприд, который относится к группе замещённых бензамидов, его химическое название – N-/2-(диэтиламино)этил/-2-метокси-5-(метилсульфанил) бензамид.
Бесконтрольное и длительное применение тиаприда сопровождается развитием побочных действий. При употреблении лекарственного препарата в больших дозах (передозировка) наблюдаются: выраженный седативный эффект; нарушение сознания (вплоть до комы); экстрапирамидные расстройства, остановка сердца, приводящая к так называемому синдрому «внезапной смерти». В связи, с этим тиаприд включен в «Перечень наименований токсичных веществ, наиболее часто встречающихся при острых отравлениях» - приказ МЗ РФ №460 от 29 декабря 2000 г. «Об утверждении учетной документации токсикологического мониторинга».
Анализ литературных данных свидетельствует о том, что не было проведено систематических исследований по разработке методик изолирования, идентификации и количественного определения тиаприда в биологических объектах. Опубликованы тезисы (Скрипниковой Н.В. с соавторами), в которых приведены подходы по судебно-химическому анализу тиаприда в трупном материале хроматографическими и спектральными методами. Отсутствуют данные о сохраняемости тиаприда при гнилостном разложении биологического материала, что очень важно при проведении судебно-химического анализа на наличие указанного лекарственного вещества.
Аналитическая диагностика (химико-токсикологический анализ) таких средств позволяет своевременно диагностировать отравление (острое, хроническое, смертельное) и является одним из способов борьбы с наркоманией, токсикоманией.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка методологического подхода к изолированию, обнаружению и количественному определению тиаприда для проведения анализа с использованием современных физико-химических методов.
Для реализации поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
изучить оптимальные условия экстракции тиаприда из водных растворов с последующей разработкой методик его изолирования из биологических объектов;
разработать способы обнаружения тиаприда в извлечениях из биологических объектов с помощью химических и современных физико-химических методов;
разработать методики количественного определения тиаприда в извлечениях из различных биологических объектов;
предложить схему химико-токсикологического и судебно-химического анализа тиаприда.
Связь задач с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации №01200206156).
Научная новизна работы. Впервые теоретически обоснованы условия экстракции тиаприда из водных растворов (значение рН среды, природа органического растворителя, присутствие электролита, продолжительность экстракции).
Найденные оптимальные условия использованы нами для разработки методик изолирования тиаприда из биологических объектов.
Показана возможность идентификации тиаприда в извлечениях из биологических объектов с помощью химических (хромогенных и микрокристаллоскопических реакций), физико-химических (тонкослойной хроматографии, газожидкостной, высокоэффективной жидкостной хроматографии) и оптических методов (УФ-, ИК-спектрофотометрии).
Проведены исследования по определению ЛД50 и ЛД100 тиаприда при пероральном введении мышам. Получены результаты, информирующие о характере токсического действия, наблюдаемые при интоксикации тиапридом.
Установлено, что при проведении судебно-химического исследования на тиаприд возможно изъятие и направление на исследование печени, почек, желудка с содержимым, тонкого кишечника, селезёнки, лёгких и сердца.
Получены результаты, свидетельствующие о том, что идентификация и количественное определение тиаприда во внутренних органах трупа представляется возможным в течение суток после его перорального приёма.
Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования. Теоретически обоснованные и экспериментально подтвержденные методики изолирования, идентификации и количественного определения тиаприда в биологических жидкостях (кровь, моча, желчь, слюна) и биологическом материале (печень) позволили разработать схемы его химико-токсикологического и судебно-химического анализа.
Использование данных схем анализа тиаприда позволяет диагностировать острые отравления в плане оказания своевременной помощи пострадавшим или установить факт отравления при летальном исходе.
Результаты экспериментальных исследований использованы в подготовке новой медицинской технологии.
Материалы внедрения. Разработанные методики изолирования тиаприда из биологических объектов, его идентификации и количественного определения апробированы в химико-токсикологической лаборатории Республиканского наркологического диспансера РСО-Алания, судебно-химического отделения краевого клинического Бюро судебно-медицинской экспертизы Ставропольского края и химико-токсикологической лаборатории наркологического диспансера в г. Ростове-на-Дону. Составлена новая медицинская технология «Определение тиаприда в биологических объектах при проведении химико-токсикологического и судебно-химического анализа», проект которой принят к рассмотрению в Российском центре судебно-медицинской экспертизы г. Москва (вх.№106 от 31.01.06).
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на 61 конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2006 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ.
Основные положения, выносимые на защиту.
Обоснование условий экстракции тиаприда из водных растворов с учетом влияния следующих факторов: значения рН среды, природы органического растворителя, присутствия электролита и времени экстракции.
Результаты разработки методик пробоподготовки биологических жидкостей (кровь, моча, желчь, слюна) и биологического материала (печень), изолирования тиаприда и очистки извлечений.
Результаты экспериментальных исследований по разработке методик идентификации и количественного определения тиаприда в извлечениях из биологических объектов с использованием различных физико-химических методов.
Результаты изучения сохраняемости тиаприда в трупном материале в зависимости от продолжительности хранения.
Полученные данные по изучению токсичности тиаприда и определению некоторых его показателей фармакокинетики.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 171 странице печатного текста, содержит 22 рисунка и 44 таблицы, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (4 главы), общих выводов, списка литературы, включающего 148 источников, из которых 25 иностранных.
Отдельные фрагменты работы выполнены совместно с кафедрой фармакологии и фармакотерапии (токсикологическое изучение и определение некоторых показателей фармакокинетики тиаприда) под руководством доцента Кулешовой Светланы Анатольевны и старшего преподавателя кафедры токсикологической химии Цыбулиной Маргариты Геннадиевны (разработка методик высокоэффективной жидкостной хроматографии).
Автор выражает искреннюю благодарность этим сотрудникам.
