Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние глазных лекарственных форм: общая характеристика, особенности стандартизации и оценки качества (обзор литературы) 11
1.1. Глазные лекарственные формы. Современное состояние и перспективы развития 11
1.2. Основные требования к качеству глазных лекарственных форм 22
1.3. Требования к упаковке глазных лекарственных форм 28
1.4. Стандарты качества глазных лекарственных форм 29
Выводы 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 32
Глава 3. Анализ номенклатуры глазных лекарственных форм, представленных на отечественном фармацевтическом рынке. информационно-аналитическое исследование отечественных и зарубежных стандартов качества на глазные лекарственные формы. разработка классификации глазных лекарственных форм 36
3.1. Анализ номенклатуры глазных лекарственных форм, представленных на отечественном фармацевтическом рынке 36
3.2. Информационно-аналитическое исследование отечественных и зарубежных стандартов качества на глазные лекарственные формы и сравнительный анализ их требований 38
3.3. Разработка классификации глазных лекарственных форм 53
Выводы 65
ГЛАВА 4. Гармонизация нормативных требований и методов анализа по отдельным показателям качестваглазных лекарственных форм 66
4.1. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Вязкость» капель глазных, представленных растворами высокомолекулярных соединений. Особенности определения вязкости гелей глазных 66
4.2. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Размер частиц» капель глазных суспензионного типа 77
4.3. Разработка методики определения и нормативных требований по показателю «Седиментационная устойчивость» капель глазных суспензионного типа 80
4.4. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Размер частиц» мазей глазных 84
4.5. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Металлические частицы» мазей глазных 88
4.6. Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Герметичность упаковки» мазей глазных 90
Выводы 93
ГЛАВА 5. Определение показателей качества глазных лекарственных форм 94
5.1. Определение показателей качества капель глазных 94
5.2. Определение показателей качества мазей глазных и гелей глазных 99
5.3. Определение показателей качества пленок глазных
5.4. Определение показателей качества твердых глазных лекарственных форм для приготовления капель глазных 105
5.5. Определение показателей качества глазных лекарственных форм для инъекционного и имплантационного применения 108
5.6. Контроль подлинности и количественное определение вспомогательных
веществ 111
Выводы 113
Общие выводы 114
Список литературы
- Основные требования к качеству глазных лекарственных форм
- Анализ номенклатуры глазных лекарственных форм, представленных на отечественном фармацевтическом рынке
- Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Размер частиц» капель глазных суспензионного типа
- Определение показателей качества твердых глазных лекарственных форм для приготовления капель глазных
Введение к работе
Актуальность темы. По данным Государственного реестра лекарственных средств Российской Федерации (ГРЛС) в конце 2012 года объем офтальмологических лекарственных препаратов (ЛП) составил 2,1 % от общего числа зарегистрированных лекарственных средств и включал порядка 300 наименований ЛП, представленных 13 видами различных лекарственных форм (ЛФ).
Действующими в настоящее время отечественными стандартами качества лекарственных средств являются отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» ОСТ 91500.05.001.00 (2000 г.) (ОСТ) и Государственная фармакопея XI издания (1989 г.) (ГФ XI), в которых приведены требования к качеству единственной глазной ЛФ - каплям глазным.
Таким образом, из 13 видов глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, требования к качеству регламентированы только для одной из них - капель глазных.
Это обусловливает необходимость разработки унифицированного подхода к стандартизации и оценке качества глазных ЛФ, который должен найти отражение в классификации глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, определении основных показателей их качества и нормируемых значений, а также методов оценки.
Цель исследования состоит в разработке современных методических подходов к стандартизации и оценке качества глазных ЛФ.
Задачи исследования. Для реализации данной цели следовало решить следующие задачи:
-
Разработать современную классификацию глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, с указанием основных групп и подгрупп.
-
Провести информационно-аналитическое исследование отечественных и зарубежных стандартов качества на глазные ЛФ и последующий сравнительный анализ их требований.
-
Определить основные принципы стандартизации глазных ЛФ, исходя из предложенной классификации. Составить перечни показателей качества каждой группы глазных ЛФ.
-
Предложить нормативные требования и осуществить выбор методик определения отдельных показателей качества глазных ЛФ и провести их научно-методическое и экспериментальное обоснование.
-
Разработать разделы проекта общей фармакопейной статьи «Глазные лекарственные формы», касающиеся классификации и показателей качества глазных ЛФ, и методические рекомендации по составлению нормативной документации на офтальмологические ЛП в различных ЛФ.
Научная новизна. Впервые предложена современная классификация, глазных ЛФ, позволяющая выделить основные группы и подгруппы глазных ЛФ и определить показатели их качества, сформулированы определения различных глазных ЛФ. Для каждой глазной ЛФ составлены перечни показателей качества. Предложены и обоснованы нормируемые значения таких показателей
качества глазных ЛФ, как «рН», «Осмоляльность», «Вязкость», «Размер частиц», «Металлические частицы», «Седиментационная устойчивость», «Герметичность упаковки».
Впервые выполнено научно-методическое и экспериментальное обоснование методов анализа, используемых в оценке качества глазных ЛФ по таким показателям, как «Вязкость», «Размер частиц», «Металлические частицы», «Седиментационная устойчивость», «Герметичность упаковки».
Практическая значимость и внедрение результатов исследования. Результаты выполненных исследований нашли отражение:
-
В перечне показателей качества глазных ЛФ, их нормативных требованиях и методиках определения.
-
В проекте общей фармакопейной статьи «Глазные лекарственные формы» (разделы, касающиеся классификации и показателей качества глазных ЛФ).
-
В методических рекомендациях по составлению нормативной документации на офтальмологические ЛП в различных ЛФ.
Положения, выносимые на защиту:
-
Современная классификация глазных ЛФ, представленных на отечественном фармацевтическом рынке, и их определения.
-
Показатели качества глазных ЛФ и нормативные требования по отдельным показателям качества, гармонизированные с требованиями ведущих зарубежных фармакопеи.
-
Методики анализа по отдельным показателям качества глазных ЛФ.
-
Разделы проекта ОФС «Глазные лекарственные формы», касающиеся классификации и показателей качества глазных ЛФ, и методические рекомендации по составлению нормативной документации на офтальмологические ЛП в различных ЛФ.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических
наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-
исследовательских работ ФГБУ «НЦЭСМП» Министерства здравоохранения
Российской Федерации и Государственным заданием на
2012-2014 год по теме «Научное обоснование методических подходов к экспертной оценке фармакопейных показателей и методов контроля качества лекарственных средств» (номер государственной регистрации темы 01201275290).
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 1-ой научно-практической конференции молодых ученых «Медико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здра-
воохранения России» (Москва, 2012 год), 77-ой Российской научной конференции студентов и молодых учёных «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2012 год), II Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес» (Белгород, 2012 год), Международной заочной научно-практической конференции «Современные проблемы медицины: теория и практика» (Новосибирск, 2012 год), Международной заочной научно-практической конференции «Тенденции развития современной медицины» (Новосибирск, 2012 год), Научно-практической конференции «Интеграция образования, науки и производства в фармации» (Ташкент, 2012 год), IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых учёных с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград, 2012 год), на 2-ой научно-практической конференции молодых ученых «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (Москва, 2013 год).
Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 12 работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в выборе направления и постановке задач исследования, определении основных объектов исследования, планировании экспериментальной части работы, обобщении полученных результатов и отражении их в докладах на конференциях международного, всероссийского и регионального уровней, публикаций в ведущих научных изданиях отрасли.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы, 10 рисунков, состоит из введения, 5 глав, списка литературы, включающего 129 источников, из них 34 на русском языке, 95 - на иностранных языках и приложений. Приложения содержат материалы по практическому внедрению результатов диссертационного исследования.
Основные требования к качеству глазных лекарственных форм
В настоящее время номенклатура глазных ЛФ, представленных на отечественном и международном фармацевтическом рынке, достаточно разнообразна.
Наряду с традиционными глазными ЛФ, каплями и мазями глазными, в офтальмологии стали использоваться новые виды глазных ЛФ, такие, как глазные гели и гидрогели, образующиеся in situ (лат.: на месте), или так называемые гель-формирующие системы; пролонгированные формы глазных капель, глазные им-плантаты, различные инъекционные формы и др. [105, 109].
Преимуществами традиционных глазных ЛФ являются удобство применения и относительная простота производства. Однако особенности строения и функционирования глаза ограничивают доступность ЛВ из данных ЛФ к внутренним структурам глаза, поэтому они предназначены главным образом для лечения заболеваний переднего отдела глаза [98]. 1.1.1. Капли глазные
В настоящее время в виде капель глазных назначается около 70 % офтальмологических препаратов [105, 109].
Капли глазные используют для лечения глаукомы, инфекционных и воспалительных заболеваний глаз, послеоперационной терапии, лечения аллергических заболеваний и др.
Недостатками капель глазных как ЛФ являются возможность нарушения режима дозирования при закапывании, необходимость частой инстилляции из-за потерь ЛВ со слезной жидкостью, вероятность развития системных побочных эффектов [96, 106].
Известно, что более 75 % от закапываемого объема капель глазных теряется в следствие назолакримального дренажа и системной адсорбции препарата через конъюнктиву [115]. Причиной этого является высокая скорость оттока слезной жидкости, что, в свою очередь, является следствием поддержания ее объема на постоянном уровне в 7-10 мкл. Несмотря на то, что объем глазных капель при инсталляции составляет от 20 до 50 мкл, 90 % от закапываемого объема препарата в 50 мкл элиминируется в течение 2 мин, а от объема в 10 мкл - в течение 4 мин [114]. Время контакта назначаемых растворов с тканями глаза ограничивается несколькими минутами, а количество препарата, которое достигает места действия, составляет всего от 1 до 10 % [56, 83, 88].
В настоящее время отечественными и зарубежными учеными ведутся различные исследования по подбору и разработке оптимальных составов глазных капель, обладающих пролонгированным действием [81, 99].
Пролонгирование действия капель глазных обеспечивается за счет введения в состав препарата ВМС, повышающих вязкость препарата [81].
Вязкость глазных капель, и, следовательно, выбор ВМС играет важную роль в кинетике высвобождения ЛВ из ЛФ [69, 111].
Повышение вязкости препарата способствует достижению требуемой концентрации ЛВ в тканях глаза и уменьшает частоту инстилляций [33].
Помимо пролонгированного действия введение в состав глазных капель компонентов, повышающих вязкость, снижает поверхностное натяжение препаратов и обеспечивает смачивание роговицы [3, 27, 28]. В норме муциновый слой слезной пленки выступает в качестве посредника связывания воды и преобразователя гидрофобной поверхности эпителия роговицы и конъюнктивы в гидрофильную, а при патологии синтез муцина нарушается, слезная пленка не выполняет функцию связывания воды и увлажнения поверхности роговицы [21].
Капли глазные могут быть представлены как истинными растворами, так и гетерогенными дисперсными системами - суспензиями и эмульсиями [34].
Пролонгированное действие капель глазных в виде суспензий связано с тем, что микронизированные частицы ЛВ задерживаются на поверхности роговицы и конъюнктивы и не вымываются слезной жидкостью [32, 41].
В офтальмологии виде суспензий используются в основном препараты глю-кокортикостероидов и их комбинации с антибиотиками.
Для лечения заболеваний глаз применяется большое количество липофиль 13 ных и плохо растворимых в воде ЛВ. Один из способов доставки таких веществ в ткани глаза - их эмульгирование. Различные эмульсии 1-го рода исследованы как средства доставки ЛВ в ткани глаза [80, 103, 120, 121, 128].
Первые эмульсии для офтальмологического применения появились на зарубежном фармацевтическом рынке около 10 лет назад. В 2002 г FDA для клинического применения была одобрена 0,05 % эмульсия циклоспорина А, предназначенная для лечения синдрома сухого глаза; в 2008 г - офтальмологическая эмульсия, содержащая в составе активный ингредиент дифлупреднат, оказывающий противовоспалительное действие [36, 119].
Перспективной является разработка катионных эмульсий. Известно, что эпителиальные клетки роговицы несут на своей поверхности отрицательный заряд. Следовательно, можно предположить, что положительно заряженная эмульсия будет взаимодействовать с клетками роговицы, что приведет к увеличению времени действия ЛВ. Исследование катионнои эмульсии циклоспорина А на кроликах подтвердило данное предположение и показало увеличение концентрации действующего вещества в клетках роговицы [79, 104].
Однако, недостатком пролонгированных форм глазных капель является то, что при их применении ЛВ не достигают заднего отдела глаза (сетчатка, стекловидное тело, хороидея) [98]. 1.1.2. Мази глазные
Еще одной пролонгированной глазной ЛФ являются мази глазные.
Главным отличием глазных мазей от дерматологических является то, что они наносятся на слизистую оболочку с повышенной влажностью. За счет увеличения времени контакта ЛП с тканями глаза, минимальной стимуляции слезоотделения и устойчивости к назолакримальному дренажу, ЛП в форме мази имеют лучшую биодоступность и оказывают пролонгированное действие (по сравнению с препаратами, назначаемыми в виде глазных капель) [57].
Недостатком глазных мазей является образование на поверхности глаза тонкой жировой пленки и, как следствие, возникновение неприятных ощущений и затуманивание зрения [109]. Мази глазные используются для лечения инфекционных и воспалительных заболеваний глаз. В форме глазных мазей выпускаются ЛП глюкокортикостерои-дов (дексаметазон, гидрокортизон), антибиотиков (эритромицин, тетрациклин, нетилмицин и др.), противовирусные препараты (ацикловир), а также комбинации антибиотиков и глюкокортикостероидов (гентамицин и дексаметазон, тобрамицин и дексаметазон) [7]. 1.1.3. Гели глазные
Представленные на фармацевтическом рынке глазные гели в основном предназначены для лечения и профилактики синдрома сухого глаза и повреждений роговицы [7].
Гели представляют собой полимеры гидрофильных ВМВ, образующих в воде трехмерную структуру.
Достоинством ЛП в форме гелей является увеличение времени нахождения ЛВ в конъюнктивальном мешке и, как следствие, повышение его биодоступности. Основными ВМС, используемыми для производства гелей, являются производные целлюлозы, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота и карбомер. Однако, данная ЛФ также имеет ряд недостатков: использование гелей не обеспечивает точное дозирование ЛВ, а также может приводить к слезоотделению и ощущению дискомфорта [40]. Среди глазных ЛФ, недавно появившихся на фармацевтическом, можно выделить гидрогели, образующиеся in situ, или так называемые гель-формирующие системы [40, 43]. Гидрогели, образующиеся in situ, - гели, изначально представляющие собой вязкие жидкости, переходящие в гель под действием определенных условий [40]. Такие препараты наиболее удобны для использования, так как они назначаются в виде капель, а формирование геля происходит непосредственно в конъюнктивальном мешке [78, 105].
Анализ номенклатуры глазных лекарственных форм, представленных на отечественном фармацевтическом рынке
Согласно ЯФ максимальный размер частиц активной субстанции в глазных мазях обычно не превышает 75 мкм.
Как и в случае с глазными каплями, наиболее жесткие требования к размеру частиц глазных мазей предъявляет ЕФ и МФ. Аналогичные требования к размеру частиц предъявляют ГФУ, ГФРБ и ГФРК.
Общая монография Ф.США «Офтальмологические мази» нормирует содержание металлических частиц в мазях, упакованных в металлические тубы. Аналогичные Ф.США требования к содержанию металлических частиц в глазных мазях предъявляют ЯФ, ГФУ.
В соответствии с требованиями Ф.США проводится оценка герметичности упаковки глазных мазей. Анализ проводится на 10 упаковках мази. Тщательно очищенные и высушенные с внешней стороны испытуемые тубы с препаратом помещают в горизонтальном положении в печь при температуре (60 ± 3) С на 8 ч. Не должно наблюдаться потери содержимого упаковки. Если обнаружена потеря содержимого упаковки не более чем из 1 тубы, повторяют испытание на новых 20 тубах с препаратом. Испытание считается пройденным, если не наблюдалась потеря содержимого из ни одной из 10 проанализированных туб, или не более чем из 1 тубы из 30 проанализированных туб.
Аналогичная методика определения герметичности упаковки предусмотрена для оценки качества глазных мазей ГФУ и ГФРК.
Монографии зарубежных фармакопеи не регламентируют значение вязко 49 сти глазных мазей. В общей монографии ЯФ указывается, что глазные мази должны иметь соответствующую вязкость, позволяющую использовать препарат для применения на тканях глаза. Согласно требованиям ЕФ в случае необходимости для мазей, кремов и гелей могут быть проведены испытания по определению реологических свойств: консистенции и вязкости.
Поскольку общие монографии ГФУ, ГФРБ и ГФРК на глазные ЛФ гармонизированы с ЕФ, требования к качеству мягких глазных ЛФ аналогичны требованиям ЕФ, однако, ГФУ и ГФРК содержат дополнения. В ГФУ и ГФ РК предусмотрено определение герметичности упаковки мазей глазных; нормативные требования и методика определения аналогичны приведенным в Ф.США. Кроме того, в ГФУ и ГФРК указывается, что при наличии в составе мазевой основы триг-лицеридов жирных кислот необходимо контролировать кислотное и перекисное числа.
Проведен анализ 10 НД на ЛП в форме мазей глазных. В НД на мази глазные включены следующие показатели: - «рН водного извлечения» включен в 4 НД (40 %); - «Вязкость» включен в 2 НД (20 %); - «Размер частиц» включен в 10 НД (100 %); - «Металлические частицы» включен в 4 НД (40 %). Согласно ОСТу показатели: «рН водного извлечения», «Размер частиц» включаются в НД в зависимости от природы ЛВ. Показатели «Вязкость», «Металлические частицы» в перечень показателей качества мазей согласно ОСТу не входят.
Таким образом, как в ГФ XI, так и в ОСТе отсутствует ряд показателей, которые согласно требованиям монографий зарубежных фармакопеи необходимы для стандартизации глазных мазей. При этом данные показатели включены в часть НД на зарегистрированные ЛП. 3.2.2. Оценка требований к гелям глазным
Согласно ОСТу гели являются разновидностью мазей, и определяются, как мази вязкой консистенции, способные сохранять форму и обладающие упруго 50 стью и пластичностью. Ни в одной из рассмотренных зарубежных фармакопеи не представлены требования к качеству гелей глазных, как отдельной ЛФ. Только в ЕФ глазные гели описаны как одна из разновидностей мягких глазных ЛФ. С целью оценки требований к гелям глазным проанализирована НД на все зарегистрированные ЛП в данной ЛФ (7 НД).
Из данных представленных в таблице видно, что показатели качества зарегистрированных ЛП в форме гелей глазных отличаются от показателей качества, включаемых в НД на мази глазные, и совпадают с показателями качества капель глазных, представленных растворами ВМС.
Анализ ГРЛС показал, что в настоящее время зарегистрировано 10 ЛП в глазных ЛФ для инъекционного применения: раствор для подкожного и субконъюнктивального введения - 3 ЛП, раствор для внутриглазного введения - 3 ЛП, раствор для внутривенного и парабульбарного введения - 2 ЛП, раствор для приготовления раствора для внутримышечного, субконъюнктивального введения и закапывания в глаз - 1 ЛП, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного, субконъюнктивального введения и закапывания в глаз - 1 ЛП, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного и парабульбарного введения - 1 ЛП [4]. Отдельно требования к глазным инъекционным ЛФ не выделены ни в одной из ведущих зарубежных фармакопеи.
Согласно действующим стандартам качества глазные ЛФ для инъекционного применения должны соответствовать требованиям, предъявляемым к ЛФ для парентерального применения.
В настоящее время качество ЛФ для парентерального применения оценивают в соответствии с требованиями ОФС «Инъекционные лекарственные формы», ГФ XI, вып. 2 и ОСТа 91500.05.001.00. «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».
В соответствии с ОСТом обязательными для включения в НД на инъекционные ЛФ являются показатели «Прозрачность», «Механические включения», «Стерильность», показатели «Пирогенность» или «Бактериальные эндотоксины», «Цветность», «рН», «Плотность», «Вязкость» и «Аномальная токсичность» включаются в НД в зависимости от природы ЛВ, технологии получения и способа применения.
Анализ НД на зарегистрированные офтальмологические ЛП для инъекционного применения показал различия НД по ряду показателей (таблица 6). Показатель «Осмоляльность» включен в 3 НД из 10 НД. По показателю «Механические включения» контролируются все рассмотренные препараты, однако только в 3 из 10 ЛП контролируются невидимые механические включения. В 4 НД включен показатель «Пирогенность», в 6 НД - показатель «Бактериальные эндотоксины». Показатель «Аномальная токсичность» включен в 5 НД. Следует отметить, что ни ГФ XI, ни ОСТ не приводят требований по контролю невидимых механических включений в инъекционных ЛФ. Таким образом, необходимость контроля осмоляльности и невидимых механических включений в глазных ЛФ для инъекционного применения требует отдельного рассмотрения.
Гармонизация методики определения и нормативных требований по показателю «Размер частиц» капель глазных суспензионного типа
Определение времени седиментационнои устойчивости, как и размера частиц, необходимо для оценки стабильности суспензии. Кроме того нормирование времени седиментационнои устойчивости гарантирует обеспечение корректной дозировки ЛП [82]. При определении седиментационнои устойчивости должно рег ламентироваться не только время, в течение которого суспензия остается однородной, но и время ресуспендирования, то есть время, необходимое для восстановления однородности суспензии.
На основе анализа НД (глава 3), требований зарубежных фармакопеи (глава 3) и экспериментальных исследований (глава 4) предложена методика определения размера частиц капель глазных в виде суспензий и нормируемые значения размера частиц, методика определения времени седиментационнои устойчивости и его нормируемые значения. Как уже было показано выше в ГФ XI и зарубежных фармакопеях не описаны требования, предъявляемые к каплям глазным в виде эмульсий. Однако проведенный анализ НД и литературных данных свидетельствует о том, что в число показателей качества капель глазных в виде эмульсий целесообразно включать такие показатели, как «Вязкость» и «Размер частиц» (глава 3).
Определенная вязкость эмульсий является необходимым требованием для поддержания стабильности препарата. Изменения в размере частиц дисперсной фазы, явление флоккуляции или разделение фаз приводят к изменению вязкости эмульсии. Определение размера частиц дисперсной фазы эмульсии и ее вязкости является способом оценки стабильности системы [67, 93].
Относительно определения вязкости капель глазных внесено уточнение, что данный показатель включается в НД только в том случае, если препарат имеет вязкость отличную от вязкости воды (приводится для капель глазных, представленных растворами ВМС, эмульсиями, суспензиями и другими вязкими жидкостям), так как в соответствии с требованиями действующего ОСТа данный показатель является обязательным для включения в НД на все капли глазные. В ОФС ГФ XI данное требование и нормативные значения вязкости капель глазных отсутствуют, а в ОФС «Вязкость» ГФ XII приводятся общие сведения о данном показателе и методах его определения.
Анализ НД на зарегистрированные капли глазные показал, что не все капли глазные контролируются по показателю «Вязкость». Так, например, данный показатель отсутствует в НД на капли глазные, представленные истинными растворами, так как в их состав не входят ВМС, и вязкость ЛП близка к вязкости воды. Данные анализа НД представлены в главе 3.
Таким образом, показатель «Вязкость» является обязательным для включения в НД на капли глазные, содержащие в составе ВМС, независимо от того, являются ли они действующими или вспомогательными веществами. Оптимальное значение вязкости капель глазных должно находиться в диапазоне 15 - 150 мм2/с. Необходимость контроля рН в глазных ЛФ рассмотрена в главах 1-3. Оптимальное значение рН водных растворов глазных ЛФ должно соответствовать рН слезной жидкости - 7,4. Значение рН может отличаться от оптимального, но оно должно находиться в пределах от 3,5 до 9,0 [82, 34, 55, 122, 125].
Осмотическое давление слезной жидкости и плазмы крови соответствует осмотическому давлению 0,9 % раствора натрия хлорида, что составляет 308 мОсм/л. Растворы с таким осмотическим давлением называют изотоничными [34]. В идеале все жидкие глазные ЛФ должны быть изотоничны. Допускается применение гипер-и гипоосмотических растворов, но при этом осмолярность глазных ЛФ должна находиться в пределах осмолярности 0,6-2,0 % раствора натрия хлорида, то есть их теоретическая осмолярность должна составлять 204 - 680 мОсм/л. Состав глазных капель с осмотическим давлением ниже 204 мОсм/л подлежит коррекции путём добавления соответствующих вспомогательных веществ (натрия хлорида, натрия сульфата, натрия нитрата и др). [55, 82, 122, 125].
В каплях глазных не должно быть видимых механических включений. Определение видимых механических включений в каплях глазных проводят в соответствии с требованиями проекта ОФС «Видимые механические включения в ЛФ для парентерального применения и глазных лекарственных формах», ГФ XII, ч. 2.
Объем содержимого упаковки капель глазных определяют в соответствии с проектом ОФС «Масса (объем) содержимого упаковки», ГФ XII, ч. 2.
Капли глазные в однодозовой упаковке должны контролироваться по показателю «Однородность дозирования» в соответствии с требованиями ОФС «Однородность дозирования», ГФ XII, ч. 2. Показатель «Однородность дозирования».
Таким образом, в требования действующего ОСТа к составлению НД на капли глазные необходимо внести дополнения и уточнения, касающиеся контроля качества капель глазных, представленных гетерогенными дисперсными системами и вязкими растворами.
Результаты работы по установлению нормативных требований и разработке методик анализа по отдельным показателям качества капель глазных использованы при разработке проекта ОФС «Глазные лекарственные формы» для ГФ XII, ч. 2, и методических рекомендаций «Правила составления, изложения и оформления нормативной документации на офтальмологические лекарственные препараты в различных лекарственных формах». 5.2. Определение показателей качества мазей глазных и гелей глазных
Определение показателей качества твердых глазных лекарственных форм для приготовления капель глазных
Таблетки растворимые должны распадаться в течение 3 мин. Испытание проводят в соответствии с проектом ОФС «Распадаемость таблеток и капсул», ГФ XII, часть 2. В качестве жидкой среды используют воду с температурой от 15 до 25 С. Оценка однородности дозирования проводится в соответствии с требованиями проекта ОФС «Однородность дозирования», ГФ XII, часть 2. Однородность массы определяют в соответствии с требованиями проекта ОФС «Однородность массы дозированных лекарственных форм», ГФ XII, часть 2.
Капли глазные, полученные после растворения или диспергирования таблеток должны выдерживать требования, предъявляемые к каплям глазным. Если в комплекте с лекарственным препаратом поставляется растворитель, то растворитель должен выдерживать требования, предъявляемые к каплям глазным.
В соответствии с требованиями проекта ОФС «Порошки» ГФ XII, ч. 2, и требованиями к каплям глазным для оценки качества ЛП в форме порошков и лиофилизатов для приготовления капель глазных предложен перечень разделов НД на порошки и лиофилизаты для приготовления капель глазных (таблица 32).
Капли глазные, полученные после растворения или диспергирования порош-ка/лиофилизата должны выдерживать требования, предъявляемые к каплям глазным. Если в комплекте с лекарственным препаратом поставляется растворитель, то растворитель должен выдерживать требования, предъявляемые к каплям глазным.
Определение потери массы при высушивании или воды проводят в соответствии с требованиями проекта ОФС «Потеря в массе при высушивании» и «Определение воды», ГФ XII, часть 2.
Оценка однородности дозирования проводится в соответствии с требованиями проекта ОФС «Однородность дозирования», ГФ XII, часть 2.
Однородность массы определяют в соответствии с требованиями проекта ОФС «Однородность массы дозированных лекарственных форм», ГФ XII, часть 2.
Глазные ЛФ для инъекционного применения должны соответствовать требованиям, предъявляемым к ЛФ для парентерального применения. В настоящее время качество ЛФ для парентерального применения оценивается в соответствии с требованиями ОФС «Инъекционные лекарственные формы», ГФ XI, вып. 2 и ОСТа 91500.05.001.00. «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».
Однако, как было показано в главе 3, в подходе к оценке качества глазных ЛФ для инъекционного применения отдельного рассмотрения требует контроль осмоляльности и невидимых механических включений.
Известно, что осмотическое давление внутриглазной жидкости близко к осмотическому давлению плазмы крови, что может говорить о необходимости контроля осмоляльности ЛП для внутриглазного введения [82].
Необходимость контроля невидимых механических включений в инъекционных глазных ЛФ и установление их нормируемых значений требует отдельного рассмотрения. Несмотря на то, что в целом влияние посторонних включений в инъекционных глазных ЛФ на внутренние структуры глаза не полностью изучено, есть данные о развитии иритов и увеитов, а также образовании гранулем в тканях глаза, сходных с гранулемами, образуемыми в легочной ткани в результате применения парентеральных ЛП большого объема, содержащих механические включения. Кроме того, механические включения в инъекционных глазных ЛП могут привести к закупорке Шлеммова канала, обеспечивающего отток внутриглазной жидкости, что в свою очередь может вызвать повышение внутриглазного давления и развитие глаукомы [82].
Невидимые механические включения в офтальмологических растворах контролируют ЯФ и Ф.США. Требования по содержанию невидимых механических включений ЯФ и Ф.США различаются. Кроме того, следует отметить, что требования Ф.США по содержанию невидимых механических включений намного жестче требований, предъявляемых к парентеральным ЛФ в целом.
Согласно требованиям Ф.США офтальмологические растворы должны быть свободны от видимых механических включений при визуальном осмотре, и должны выдерживать требования по содержанию невидимых механических включений: — при определении механических включений методом световой блокировки в ЛП может содержаться частиц диаметром 10 мкм и более не более 10 на мл препа рата, частиц диаметром 25 мкм и более не более 5 на мл препарата; - при определении механических включений микроскопическим методом частиц диаметром 10 мкм и более - не более 10 на мл препарата, частиц диаметром 25 мкм и более - не более 5 на мл препарата, частиц диаметром 50 мкм и более - не более 2 на мл препарата. ЕФ, Ф.США и ЯФ содержат гармонизированную монографию, согласно которой в парентеральных ЛП объемом до 100 мл могут содержаться частицы размером 10 мкм и более в количестве не более 6000 на ампулу, размером 25 мкм и более - не более 600 на ампулу. В то время как согласно требованиям Ф.США в офтальмологических растворах может содержаться частиц диаметром 10 мкм и более не более 10 на мл препарата, частиц диаметром 25 мкм и более не более 5 на мл препарата [123, 125].
Таким образом, в инъекционных глазных ЛФ целесообразно контролировать осмоляльность и невидимые механические включения.
Глазные имплантаты являются одной из новых глазных ЛФ. В 2009 FDA, а в 2010 году в Европейском союзе для применения одобрен глазной имплантат с дек-саметазоном для лечения макулярного отека. [83]. В конце 2012 года данный ЛП был зарегистрирован в РФ. Данный имплантат производится из биодеградируемых полимеров и не требует удаления после завершения терапии.
Согласно отчету СНМР ЕМА спецификация данного ЛП включает такие показатели качества, как «Описание», «Подлинность», «Количественное определение», «Посторонние примеси», «Механические включения», «Усилие срабатывания», «Растворение», «Стерильность», «Бактериальные эндотоксины», «Однородность содержания» [47].
Также FDA для медицинского применения одобрен 1 биодеградируемый ин-травитреальный имплантат для лечения синдрома сухого глаза и 3 интравитреаль-ных имплантата из бионедеградируемых полимеров: содержащих флуоцинолона ацетонид, ганцикловир и пилокарпин. 6 инравитреальных имплантатов находятся на различных стадиях клинических исследований [83].
Хотя требования к качеству глазных имплантатов не описаны ни в одной из ведущих зарубежных фармакопеи, за рубежом данная ЛФ получает все большее распространение, поэтому подходы к стандартизации глазных имплантатов требуют дальнейшего рассмотрения.
