Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы. 11
1. Фармакологические аспекты. 11
1.1. Введение. 11
1.2. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства: история открытия и механизмы действия. 11
1.3. Классификация НПВП. 14
1.4. Применение диклофенака натрия в медицине и его место в ряду НПВП. 15
1.5. Фармакокинетика диклофенака натрия. 19
2. Физико-химические свойства диклофенака натрия и методы оценки качества . 21
2.1. Строение и синтез. 21
2.2. Методы анализа. 23
2.3. Требования к качеству субстанции диклофенака натрия. 28
3. Требования к качеству таблеток диклофенака натрия . 38
3.1. Номенклатура таблетированных лекарственных форм диклофенака натрия. 38
3.2. Фармакопейные требования . 39
П. Экспериментальная часть. 44
1. Определение посторонних примесей в образцах диклофенака натрия . 44
1.1. Материалы и методы исследования. 44
1.2. Результаты и их обсуждение. 54
1.3. Выводы. 60
2. Определение остаточных количеств органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия . 61
2.1. Пределы содержания остаточных органических растворителей. 61
2.1.1. Растворители, которых необходимо избегать . 61
2.1.2. Растворители, которые должны нормироваться. 62
2.1.3. Растворители с низким токсичным потенциалом. 62
2.1.4. Растворители, для которых не найдено адекватных токсикологических данных. 63
2.1.5. Оценка содержания остаточных органических растворителей в лекарственных препаратах. 64
2.2. Методы определения остаточных органических растворителей в лекарственных средствах. 66
2.3. Материалы и методы исследования. 68
2.3.1. Условия проведения анализа. 68
2.3.2. Результаты и их обсуждение. 73
2.4. Выводы. 79
3. Определение высвобождения диклофенака на трия из таблеток . 81
3.1. Общие положения. 81
3.2. Растворение как показатель качества лекарственных форм . 84
3.2.1. Аппаратура и условия проведения теста «растворение». 85
3.3. Материалы и методы исследования. 88
3.4. Проведение исследования. 89
3.4.1. Исследование препарата «Вольтарен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». 89
3.4.2. Исследование препарата «Неодол, таблетки, покрытые кишеч-норастворимой оболочкой, 50 мг». 93
3.4.3. Исследование препарата «Ортофен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». 97
3.4.4. Исследование препарата «Диклофенак-ратиофарм, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». 101
3.5. Выводы. 112
Выводы. 114
Литература.
- Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства: история открытия и механизмы действия.
- Фармакопейные требования
- Растворители, которых необходимо избегать
- Растворение как показатель качества лекарственных форм
Введение к работе
Актуальность темы.
В течение последнего десятилетия вопросы стандартизации и контроля качества лекарственных средств продолжают оставаться актуальными как на международном, так и на национальном уровне [59]. Это обусловлено рядом причин:
1. Общим увеличением числа зарегистрированных лекарственных средств, которые выпускаются в различных лекарственных формах для разного способа введения, с разной скоростью и длительностью высвобождения. Одно и то же лекарственное средство выпускается различными фармацевтическими фирмами под разными торговыми наименованиями.
2. Введением в медицинскую практику высокоактивных веществ, принадлежащих к новым классам природных и синтетических соединений.
3. Экономическими изменениями на фармацевтическом рынке за счет включения в сферу обращения на международном и региональном уровне, наряду с готовыми лекарственными средствами, лекарственных веществ (субстанций), а также вспомогательных веществ.
4. Вовлечением в сферу производства лекарственных средств организаций и предприятий различных форм собственности, не занимавшихся ранее фармацевтическим производством (коммерческие структуры, предприятия химической промышленности, военно-промышленного комплекса).
В ведущих странах мира национальная политика в области обеспечения высокого качества лекарственных средств базируется на системе GMP, которая регламентирует контроль исходного сырья и производственный процесс в целом. В России центр тяжести этой политики переносится на контроль качества готового продукта [39, 40]. Совокупность фармакопейных показателей в сочетании с объективными методами контроля является в настоящее время единственным средством, гарантирующим возможность ме дицинского применения лекарственных средств. В связи с этим проблема повышения эффективности контроля качества лекарственных средств путем разработки национальных стандартов качества, не уступающих международному уровню, является актуальной [2, 4].
Это в первую очередь относится к лекарственным веществам, нормативная документация на которые не соответствует современным требованиям: не предусмотрено нормирование посторонних примесей, остаточных органических растворителей и других показателей, которые позволяют дать сравнительную оценку качества субстанций, производимых различными фирмами [49, 54].
В качестве объекта наших исследований был выбран диклофенак натрия, один из наиболее широко применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов. В настоящее время на территории РФ зарегистрировано 7 субстанций диклофенака натрия зарубежных производителей и одна субстанция российского производства. Количество зарегистрированных в РФ различных лекарственных форм, содержащих диклофенак натрия, к 2005 году составило более 400 наименований, около 70 % которых - таблетирован-ные лекарственные формы [23].
Качество готовых лекарственных средств в значительной степени определяется уровнем требований к исходным субстанциям, который должен быть не ниже фармакопейного и обеспечивать безопасность медицинского применения лекарственного средства. Целью настоящего исследования явилась разработка Государственных стандартов качества диклофенака натрия и его таблетированных лекарственных форм с учетом современных гармонизированных требований путем сравнительной оценки качества субстанций различных производителей. Задачи исследования: 1. Оценить уровень требований к диклофенаку натрия по данным ведущих зарубежных фармакопеи и другой нормативной документации для обоснования выбора нормативных показателей с целью последующего включения в Государственный стандарт качества.
2. Экспериментально установить уровень посторонних примесей в субстанциях диклофенака натрия различных производителей методом ВЭЖХ с целью сформировать требования к качеству лекарственного вещества по разделу «Посторонние примеси» для последующего включения в проект ФС «Диклофенак натрия».
3. Определить природу и установить фактический уровень остаточных органических растворителей в субстанциях диклофенака натрия различных производителей методом ГЖХ для обоснования норм их содержания в лекарственном веществе.
4. На основании полученных результатов составить проект нормативного документа «Диклофенак натрия» для XII издания Государственной фармакопеи.
5. Изучить высвобождение диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм различных производителей для последующего формирования раздела «Растворение» в проекте Государственного стандарта качества «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорас-творимой оболочкой».
Научная новизна.
Предложены методы стандартизации диклофенака натрия по показателям «Посторонние примеси» и «Остаточные органически растворители» в соответствии с современным уровнем развития фармакопейного анализа в направлении гармонизации испытаний и норм.
В условиях теста «Растворение» проведено экспериментальное изучение высвобождения диклофенака натрия из таблетированных лекарственных форм различных производителей относительно препарата сравнения «Воль-тарен, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг».
Получены профили растворения, которые могут быть использованы при выборочном контроле лекарственного средства и для подтверждения по стоянства состава и технологи производства в течение всего срока регистрации на территории РФ.
Практическая значимость работы.
На основании полученных экспериментальных результатов сформулированы требования к качеству субстанции диклофенака натрия по показателям «Посторонние примеси» и «Остаточные органические растворители», включенные в проект ФС «Диклофенак натрия» для Государственной фармакопеи XII издания.
По результатам изучения высвобождения диклофенака натрия из таб-летированных форм различных производителей рассчитаны коэффициенты подобия и различия относительно препарата сравнения с целью решения вопроса об их фармацевтической эквивалентности. Полученные результаты подтверждают необходимость оценки качества твердых дозированных форм по показателю «Растворение» в сочетании с профилем растворения действующего вещества.
Связь темы с проблемным планом фармацевтических наук.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармацевтической химии «Совершенствование контроля качества лекарственных средств (№ 01.200.110545)». Тема диссертации утверждена на заседании Ученого совета фармацевтического факультета ММА имени И.М. Сеченова (протокол № 10 от 27.12.99).
Внедрение в практику.
На основании выполненных экспериментальных исследований разработаны проекты нормативных документов «Диклофенак натрия» и «Диклофенак натрия, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой», представленные в Фармакопейный Государственный комитет.
Апробация работы.
Апробация работы проведена на межкафедральной конференции фармацевтического факультета ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова Росздрава (протокол № 5 от 17.12.04).
Публикации по работе.
По результатам выполненных исследований опубликовано 8 работ. На защиту выносятся:
1. Результаты сравнительного изучения посторонних примесей методом ВЭЖХ в субстанциях диклофенака натрия различных производителей для обоснования норм их содержания в объекте исследования.
2. Результаты определения остаточных органических растворителей методом ГЖХ в субстанциях диклофенака натрия различных производителей и обоснование их нормирования с учетом требований ОФС 42-0004-01 «Остаточные органические растворители».
3. Экспериментальное установление фармацевтической эквивалентности таблетированных форм диклофенака натрия на основании изучения высвобождения действующего вещества и расчета коэффициентов различия и подобия относительно препарата сравнения.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы.
Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 31 рисунок. Список литературы включает 77 источников отечественной и 57 источников зарубежной литературы.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства: история открытия и механизмы действия.
История применения противовоспалительных средств для лечения заболеваний человека насчитывает несколько тысячелетий [115, 132]. Более трех тысяч лет до нашей эры в египетских папирусах можно было найти упоминание о целесообразности аппликации высушенных листьев мирты на область живота и спины для облегчения болей. Гиппократ рекомендовал сок тополя для лечения заболеваний глаз и сок коры ивы для уменьшения болей при родах и лечения лихорадки. Цельс, живший в первом веке до нашей эры, впервые описал 4 классических признака воспаления (гиперемия, повышение температуры, боль и отек) и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов. Анальгетические свойства коры ивы упоминались в работах Плиния-старшего и Галена. В 1763 году английский врач Эдвард Стоун провел первое «клиническое испытание» экстракта коры ивы для лечения лихорадки у 50 больных, подтвердившее его жаропонижающую активность [135].
Позднее стало очевидно, что клиническая эффективность этих природных средств связана с присутствием в них салицилатов. В 1828 году в Мюнхене Джон Бюхнер впервые изолировал из коры ивы кристаллы салицина, а в 1877 году Герман Си в Париже применил салицилаты для лечения ревматоидного артрита. В 1860 году в Германии Феликс Хофман химическим путем синтезировал салициловую кислоту, обладающую приемлемыми вкусовыми свойствами по сравнению с экстрактом коры ивы. Начиная с 1874 года препарат салициловой кислоты начал широко использоваться в клинической практике для лечения ревматической лихорадки, подагры и хронического полиартрита. В 1898 году компания Bayer начала коммерческое производство аспирина (ацетилсалициловой кислоты) и салицилата натрия. Тогда же в многочисленных клинических исследованиях были подтверждены жаропонижающие, противовоспалительные и анальгетические свойства аспирина и салицилата натрия. В России салициловая кислота для лечения «острого со-членового ревматизма» была впервые с успехом применена СП. Боткиным еще в середине XIX века.
В течение последних 35 лет синтезировано более 40 аспириноподоб-ных препаратов, которые относятся к числу эффективных и наиболее широко применяемых в клинической медицине лекарственных средств [84]. Поскольку эти препараты отличаются от глюкокортикоидов как по химическим свойствам, так и по механизму действия, они получили общее название нестероидные противовоспалительных препараты (НПВП) [91]. Несмотря на определенные различия в химической структуре, все Н11ВП обладают общими терапевтическими свойствами: подавляют развитие отека, гиперемии и боли, связанных с воспалением, уменьшают выраженность лихорадки и проявляют анальгетическую активность, и побочными эффектами (поражение ЖКТ, нарушения функции почек и агрегации тромбоцитов). Примечательно, что один из побочных эффектов - подавление агрегации тромбоцитов - в настоящее время рассматривается как важный положительный терапевтический эффект низких доз аспирина, используемый в клинике для профилактики тромботических осложнений.
Несмотря на широкое клиническое применение, механизм действия НПВП долгое время оставался неизвестным. К концу 60-х годов были описаны многочисленные биологические эффекты аспирина, включая нарушение окислительного фосфорилирования и ингибирование синтеза некоторых ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков и РНК, особенно тех из них, активность которых зависит от пиридиннуклеотида. Однако все эти эффекты проявлялись в концентрации препаратов, которая была существенно выше терапевтической и не коррелировала с их противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью.
В 1971 году Д. Вейн, Д. Смит и А. Виллис расшифровали важный механизм действия НПВП, который, как оказалось, был связан с ингибировани-ем синтеза циклооксигеназы (ЦОГ), - ключевого фермента метаболизма ара-хидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ) [92, 121, 133]. В том же году Д. Вейн выдвинул гипотезу о том, что механизм действия аспириноподобных препаратов связан с ингибицированием синтеза ПГ.
Одним из наиболее существенных достижений фармакологии последних лет стало открытие двух основных изоформ ЦОГ, а именно: структурного фермента (ЦОГ-1), обеспечивающего синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающего участие в синтезе ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации.
ЦОГ-1 - структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов), регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности многих клеток. Другая важная функция ЦОГ-1 - регуляция тромбоксанзависи-мой агрегации тромбоцитов.
ЦОГ-2 в норме обнаруживается в большинстве тканей (за исключением мозга и коркового слоя почек) лишь в следовых количествах, однако экспрессия ЦОГ-2 резко (более чем в 50 раз) увеличивается на фоне развития воспаления, зависит от активации фактора транскрипции и подавляется ГК [106, 120].
Предварительные результаты позволяют обсуждать существование еще одной изоформы ЦОГ (ЦОГ-3?), экспрессия которой в головном мозге может объяснить своеобразные фармакологические эффекты парацетамола, который в терапевтической дозе обладает слабой противовоспалительной активностью, но сильной анальгетической и жаропонижающей активностью. Показано, что ЦОГ, выделенная из мозга, более чувствительна к парацетамолу, чем ЦОГ, выделенная из селезенки [93].
Считается, что селективное ингибирование ЦОГ-2 должно избирательно подавлять синтез ПГ в очагах воспаления, при этом активность ЦОГ-1 не будет изменяться, и биосинтез ПГ в других тканях, таких как ЖКТ, почки, не будет затронут [45].
Фармакопейные требования
В настоящее время в медицинской практике применяются разнообразные лекарственные формы, содержащие в качестве активного вещества дик-лофенак натрия. Большую часть этих лекарственных форм составляют перо-ральные формы: таблетки и капсулы. Для предотвращения или ослабления побочных эффектов диклофенака натрия, возникающих при его пероральном применении (в частности, ульцерогенного эффекта), используются различные технологические приемы. Так, например, широко используется метод гранулирования с последующим прессованием и покрытием таблеток разнообразными кишечнорастворимыми оболочками (растворы ацетилпропилцел-люлозы, ацетилфталилцеллюлозы, сложные многокомпонентные оболочки). В целях повышения биодоступности диклофенака натрия и снижения его побочного действия получены таблетки методом прямого прессования после смешивания лекарственного вещества с поливинилпирролидоном, стеариновой кислотой, аэросилом и производными гидроксипропилметилцеллюлозы. За рубежом применяются матричные таблетки, где в качестве лекарственного вещества используется диклофенак натрия, а в качестве матрицы — сшитый поливинилпирролидон К 25 (при этом препарат растворяют в этиловом спирте). Также в фармацевтической технологии получили распространение двухслойные таблетки, состоящие из оболочки, содержащей первую дозу лекарственного вещества, создающую в крови терапевтическую концентрацию, и ядра, представляющего смесь лекарственного вещества с пролонгатором, который является матрицей, обеспечивающей постепенное высвобождение лекарственного вещества. На примере матричных таблеток диклофенака натрия на основе гидроксипропилметилцеллюлозы 100 либо гидроксипропилметил целлюлозы 1500 выяснено, что в последнем случае создается более постоянная концентрация лекарственного вещества, близкая к максимальной, в результате чего быстрее проявляется положительный терапевтический эффект [46].
Таблетки диклофенака натрия описаны в ведущих зарубежных фарма-копеях -Британской фармакопее 1998, 2001 и 2003 года, Фармакопее США 23, 24, 25, 26 и 27 издания. Для изданий Британской фармакопеи характерен единый уровень требований к качеству таблеток диклофенака натрия, это же можно отметить и для монографий Фармакопеи США различных изданий, поэтому ссылки далее будут приводиться на последние издания Британской фармакопеи и Фармакопеи США. Качество препарата, выпускаемого отечественными производителями, до введения в действие ОСТ 91500.05.001-00 [51] регламентировалось ФС 42-2828-99 «Таблетки ортофена 0,025 г, покрытые оболочкой» [74].
Согласно определению монографии Британской фармакопеи, таблетки диклофенака содержат диклофенак натрия, им придаются свойства гастроре-зистрентности при помощи кишечнорастворимого покрытия, или другим способом. Таблетки диклофенака должны выдерживать требования общей статьи Британской фармакопеи «Таблетки» и отвечать требованиям монографии на таблетки диклофенака. Монография Фармакопеи США называется «Диклофенак натрия, таблетки замедленного высвобождения». ФС 42-2828-99 распространяется на таблетки ортофена 0,025 г (натриевую соль 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенилуксусной кислоты), покрытые кишечнораствори-мой оболочкой.
Зарубежные фармакопеи не приводят описание препарата. По ФС 42-2828-99 таблетки покрыты пленочной кишечнорастворимой оболочкой, оранжево-желтого или оранжевого цвета, на поперечном разрезе которых видны два слоя.
Для определения подлинности Фармакопеей Британии предусматривается сопоставление ИК-спектра препарата после соответствующей пробопод-готовки со стандартным спектром диклофенака, в отличие от анализа субстанции диклофенака натрия, где ИК-спектр сравнивают с ИК-спектром фармакопейного стандарта диклофенака натрия. Фармакопея США для определения данного показателя использует метод ВЭЖХ (одновременно с количественным определением диклофенака натрия) по сопоставлению времен удерживания пиков на хроматограмме испытуемого и стандартного растворов. В ФС 42-2828-99 включен комплекс физических и физико-химических методов: УФ-спектрофотометрия (подлинность ортофена устанавливается по положению максимума и минимума поглощения УФ-спектра испытуемого раствора), ТСХ (подлинность ортофена подтверждается одновременно с определением примесей в препарате, по совпадению положения основного пятна на хроматограмме испытуемого раствора и пятен на хроматограммах растворов СОВС ортофена).
Показатель «Распадаемость» включен в Британскую фармакопею и ФС 42-2828-99. Таблетки диклофенака натрия должны выдерживать испытания для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой: не распадаться в течение 120 минут при испытании в среде 0,1 М хлористоводородной кислоты и распадаться в среде смешанного фосфатного буфера с рН 6,8 в течение не более 60 минут.
Растворители, которых необходимо избегать
Определение остаточных органических растворителей может быть осуществлено любыми валидными методами. Наиболее часто для этих целей используется метод газо-жидкостной хроматографии. Для определения растворителей 3 класса допускается применение такого неспецифического метода, как потеря в массе при высушивании [53].
Газожидкостная хроматография применяется для идентификации и количественного определения органических растворителей и имеет свои особенности. Этот метод очень быстрый, позволяет анализировать сложные смеси и требует малого объема пробы [95, 111, 119].
Метод ГЖХ широко применяется для определения остаточных количеств органических растворителей в лекарственных препаратах различных фармакологических групп - глюкокортикостероидных, фитопрепаратах, про-тивовопухолевых, противосудорожных, гипотензивных [15, 21, 24, 25, 27, 30, 58, 78, 98, 99].
В газожидкостной хроматографии компоненты исследуемой смеси распределяются между двумя фазами: мобильной и стационарной. Мобильной фазе соответствует нереактивный газ, в то время как стационарная фаза состоит из нелетучей органической жидкости, поддерживается соответствующим сухим веществом и находится в колонке. Исследуемая проба вводится в мобильную фазу и проходит через колонку. Индивидуальные компоненты пробы проходят через колонку с различной скоростью, которая зависит от летучести компонентов и от растворимости в стационарной фазе, где они разделяются. Затем разделенные компоненты удаляются из колонки. Они проходят через соответствующий детектор, подающий сигналы, которые и регистрируются как результат хроматограммы [9].
Основные части прибора: (а) устройство для регулирования и измерения скорости потока газа-носителя, (б) хроматографическая колонка, заклю ченная в термостат, (с) устройство для введения пробы, (д) детектор или записывающее устройство [43, 60, 61].
Также для анализа остаточных органических растворителей в фармацевтических препаратах применяется метод очистительной и мембранной масс-спектрометрии. Метод сочетает динамичность мембраны, вовлеченной в масс-спектрометрию. Границы детектирования при исследовании смеси бензола, толуола, хлороформа, 2-пентена, 2-метил- и 3-метилпентана 0,05-0,1 мг/кг.
В количественном анализе метод показывает хороший линейный (г(2) 0,998) и приемлемый, повторяющийся в течение дня (RSD = 7,9 - 18 %) и (RSD = 6,8 — 10 %) через день, результат. Метод очистительной и мембранной масс-спектрометрии объединяется с изготовленной на заказ Solver программой и сравнивается с методом очистительной трубчатой газовой хроматографией / масс-спектрометрией для идентификации остаточных органических растворителей из подлинных проб. Результаты показывают, что очистительная и мембранная / масс-спектрометрия / Solver обеспечивает достоверную идентификацию главных летучих органических смесей в лекарственных средствах, летучие органические смеси с концентрацией ниже 0,5 мг/кг лучше распознать с помощью очистительной и трубчатой газовой хроматографией/ масс-спектрометрией. Другие преимущества метода очистительной и мембранной масс-спектрометрии - это проведение анализа в короткий период времени и отсутствие требования дополнительной обработки пробы [85, 108,110,112].
Практический интерес представляло сравнение образцов диклофенака натрия различных производителей, как по характеру остаточных растворителей, так и по их количественному содержанию.
В нормативную документацию, регламентирующую качество диклофенака натрия, включается определение остаточных органических растворителей, используемых при производстве. Например, методом ГЖХ контролируется содержание изопропилового спирта (не более 0,5 %) в НД на субстан цию, производимую в Израиле, 2-бутанона (не более 0,02 %) - в НД на субстанцию польского производства. В субстанции, производимой в Испании, методом ГЖХ определяется содержание метиленхлорида (не более 0,060 %), хлороформа (не более 0,006 %), трихлорэтилена (не более 0,008 %), 1,4-диоксана (не более 0,038 %).
В Фармакопею США [129] включены в виде общей статьи требования по нормированию остаточных органических растворителей. Эта статья устанавливает следующие лимиты: хлороформ не более 60 мкг/г, 1,4-диоксан не более 380 мкг/г, метиленхлорид не более 600 мкг/г, трихлорэтилен не более 80 мкг/г.
В Российской Федерации конечная перекристаллизация диклофенака натрия осуществляется из воды, поэтому данный показатель отсутствует в ВФС 42-3422-99, при этом нормируется потеря в массе при высушивании -не более 0,5 %, что аналогично требованиям фармакопеи Британии 1993 и 2003 года, Европы 2002 года, Японии, а также Фармакопеи США 27 издания.
Растворение как показатель качества лекарственных форм
Сравнение кривых растворения этих препаратов показывает, что количество высвободившегося диклофенака натрия в точках 10, 15 и 30 мин со поставимо. Но при этом характер высвобождения действующего вещества из этих препаратов различен: в течение 15 мин после начала испытания из препарата «Неодол» идет более интенсивно: через 10 мин высвобождается 12,01 % («Вольтарен» - 3,14 %), через 15 мин - 39,61 % («Вольтарен» -23,59 %). В интервале 15-30 мин высвобождение из препарата «Вольтарен» происходит более интенсивно и к 30 мин достигает 92,61 %, при этом процент высвободившегося вещества для препарата «Неодол» составляет 73,88 %.
В интервалах 30-45 мин и 45 - 60 мин количество высвободившегося дик-лофенака натрия различается: для препарата «Неодол» практически не изменяется и к 60 мин составляет 76,79 %, а для препарата «Вольтарен» увеличивается до 109,99 % к 45 мин и в дальнейшем не изменяется.
Исследование препарата «Ортофен, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». Вращающийся элемент: вращающаяся корзинка Скорость вращения: 100 об/мин Среда растворения: фосфатный буфер рН 7,4 Объем среды растворения: 1000 мл Температура: (37 ± 0,5) С Пробы фильтровали через бумажный фильтр.
Количественное определение действующего вещества, перешедшего в среду растворения, проводили методом УФ-спектрофотометрии в кювете с толщиной слоя 10 мм при длине волны 276 нм относительно раствора РСО дикло-фенака натрия.
Методика приготовления раствора РСО диклофенака натрия: 18,75 мг (точная навеска, на полумикровесах) рабочего стандартного образца диклофенака натрия помещали в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводили до метки этанолом и перемешивали. 1 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводили до метки этанолом и перемешивали (концентрация 15 мкг/мл). Оптическая плотность раствора РСО: 0,575. Количество действующего вещества, перешедшее в раствор (X, в процентах) рассчитывали по формуле: AuxmxlxlOOOxP Asx. 25x50x6 где: Au - оптическая плотность испытуемого раствора; As - оптическая плотность раствора РСО; m - навеска РСО диклофенака натрия, мг; b - номинальное содержание диклофенака натрия в таблетке, мг; Р - содержание действующего вещества в РСО диклофенака натрия, %.
Сравнение кривых растворения показывает, что количество перешедшего в раствор диклофенака натрия сопоставимо только в точке 30 мин (составляет 90,61 % для препарата «Ортофен» и 93,61 % для препарата «Вольтарен»). Однако, характер высвобождение диклофенака натрия в интервале 0 -30 мин сильно различается: уже к 10 мин для препарата «Ортофен» количество действующего вещества достигает 68,37 % («Вольтарен» - 3,14 %), в интервале 10 — 15 мин увеличивается до 86,53 % («Вольтарен» - до 23,59 %), а в интервале 30-60 мин не изменяется. Для препарата «Вольтарен» в интервале 30 — 45 мин количество диклофенака натрия увеличивается до 109,99 % и в дальнейшем не изменяется.
Исследование препарата «Диклофенак-ратиофарм, таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг». Вращающийся элемент: лопастная мешалка Скорость вращения: 100 об/мин Среда растворения: фосфатный буфер рН 7,5 Объем среды растворения: 900 мл Температура: (37 ± 0,5) С Пробы фильтровали через бумажный фильтр.
Количественное определение действующего вещества, перешедшего в среду растворения, проводили методом УФ-спектрофотометрии в кювете с толщиной слоя 10 мм при длине волны 275 нм относительно раствора РСО диклофенака натрия.
Методика приготовления раствора РСО диклофенака натрия: 13,9 мг (точная навеска, на полумикровесах) рабочего стандартного образца диклофенака натрия помещали в мерную колбу вместимостью 500 мл, доводили до метки фосфатным буфером рН 7,5 и перемешивали (концентрация 28 мкг/мл). Оптическая плотность раствора РСО: 0,862.
Количество действующего вещества, перешедшее в раствор (X, в процентах) рассчитывали по формуле: АихтхЭООхР Asx500xb ще: Au - оптическая плотность испытуемого раствора; As - оптическая плотность раствора РСО; m - навеска РСО диклофенака натрия, мг; b - номинальное содержание диклофенака натрия в таблетке, мг; Р - содержание действующего вещества в РСО диклофенака натрия, %.
![Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов методами хроматографии и ИК-спектроскопии [Электронный ресурс]](/i/i/4375/184827.png "Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов методами хроматографии и ИК-спектроскопии [Электронный ресурс] Коновалов Андрей Александрович")
![Совершенствование методов стандартизации лекарственных средств на основе корневищ радиолы розовой [Электронный ресурс]](/i/i/4381/176171.png "Совершенствование методов стандартизации лекарственных средств на основе корневищ радиолы розовой [Электронный ресурс] Петрова Елена Сергеевна")
