Содержание к диссертации
Введение 7
ГЛАВА I. Обзор литературы 15
1.1 Обшие требования Директив Европейского союза к
уровню стандартов качества на лекарственное растительное
сырье и препараты растительного происхождения 15
1.2 Качественные и количественные характеристики
лекарственного растительного сырья и препаратов растительного
происхождения в рамках требований GMP 20
1-3 Требования, предъявляемые к контролю исходного
лекарственного растительного сырья в соответствии с GMP 22
1,4 Требования, предъявляемые к определению стабильности
лекарственного растительного сырья и в процессе производства
активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) 25
Выводы 29
Экспериментальная часть 30
Объекты и методы исследований 30
ГЛАВА П. Информационно-аналитические исследования уровня требований к качеству лекарственного растительного
сырья 32
2.1 Требования, предъявляемые к качеству лекарственного
растительного сырья в ведущих Фармакопеях 32
2.2- Анализ требований', предъявляемых к качеству
лекарственного растительного сырья в ГФ XI 35
-
Анализ Изменений, утвержденных к частным фармакопейным статьям ГФ XI на лекарственное растительное сырье 48
-
Анализ номенклатуры потребительских упаковок лекарственного растительного сырья, поступающих в аптечную
сеть 52
2.5 Сквозная стандартизация лекарственного растительного
сырья и препаратов на его основе - важное условие обеспечения
качества лекарственных средств 73
Выводы 82
ГЛАВА III. Разработка научно-методических основ создания
стандартов качества на лекарственное растительное сырье 84
3.1 Разработка принципов формирования названий
лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из
растительного сырья 84
3.2 Информационно-аналитические исследования по
разработке и оформлению проектов нормативных документов на
лекарственное растительное сырье 94
3.2.1 Требования к разработке проектов нормативных
документов на лекарственное растительное сырье 94
3.2.2 Разработка моделей нормативных документов на
лекарственное растительное сырье различных морфологических
групп 114
3.2.2.1 Разработка модели нормативной документации на
лекарственное растительное сырье морфологической группы
«ЦВЕТКИ» 114
-
Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «ЛИСТЬЯ» 129
-
Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «ТРАВА» 135
-
Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «КОРА» 143
-
Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «ПЛОДЫ» 148
-
Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической группы «СЕМЕНА» 153
-
Разработка модели нормативной документации на лекарственное растительное сырье морфологической труппы «КОРНИ, КОРНЕВИЩА, ЛУКОВИЦЫ, КЛУБНИ, КЛУБНЕЛУКОВИЦЫ» 157 Выводы ] 64
ГЛАВА IV. Развитие методологии отбора проб
лекарственного растительного сырья 166
-
Анализ особенностей отбора проб лекарственного растительного сырья в свете гармонизации требований 167
-
Разработка критериев отбора проб лекарственного растительного сырья «ангро» (партия) 171
4.3 Разработка критериев отбора проб фасованного
лекарственного растительного сырья (серия) 180
Выводы 186
ГЛАВА V. Радиационный контроль лекарственного
растительного сырья в развитии требований Федерального
закона «О лекарственных средствах» 188
5.1 Стронций - 90 и цезий - 137 как результат загрязнения
окружающей среды, особенности их накопления в лекарственном
растительном сырье 188
5.2 Разработка методических подходов к отбору проб
лекарственного растительного сырья на содержание
радионуклидов 191
Выводы 201
ГЛАВА VI. Совершенствование методических основ
установления срока годности лекарственного растительного
сырья 203
6.1 Оптимизация процедуры установления срока годности
лекарственного растительного сырья в процессе исследования
его стабильности - гарантия обеспечения качества лекарстве]шых
средств 204
6.2 Совершенствование методических подходов проведения
испытаний по подтверждению сроков годности лекарственного
растительного сырья, сборов 211
63 Совершенствование методических подходов проведения
испытаний по подтверждению сроков годности лекарственного
растительного сырья, сборов в производственных условиях 214
6.4 Совершенствование методических основ контроля условий
хранения образцов лекарственного растительного сырья, сборов
при испытании стабильности 217
Выводы 220
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 221
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 224
ПРИЛОЖЕНИЕ
(ОФС 42-0011-03, ОФС 42-0013-03) 258
Введение к работе
Требование Всемирной организации здравоохранения относительно формирования современной стратегии в области лекарственных средств настоятельно призывают к разработке и внедрению унифицированных стандартов качества на лекарственные средства.
Постоянное пополнение Государственного Реестра за счет отечественного и зарубежного лекарственного растительного сырья (ЛРС) и лекарственных средств (ЛС) на его основе, непрерывное возрастание требований к их качеству обуславливает необходимость постоянного совершенствования системы государственной стандартизации.
Стандартизация лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения является гарантией их качества и обеспечивает эффективность и безопасность их применения.
Вопросы стандартизации и контроля качества лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из растительного сырья, производимых в России, продолжают оставаться весьма актуальными, что объясняется целым рядом причин:
1. Динамика количества лекарственных средств, регистрируемых в Российской федерации за период с 1992-2003 годы, показывает, что растет общее количество лекарственных средств как зарубежных, так и отечественных. По состоянию на 2003 год их число составляет свыше 16 . тысяч наименований, при этом значительная их часть, около 30%, является либо лекарственным растительным сырьем, либо препаратами растительного происхождения, либо полученными с использованием компонентов растительного происхождения.
Обращает на себя внимание тот факт, что в Государственных Реестрах последних лет (1995, 1996, 1998, 2000, 2001, 2002 г) сохраняется тенденция увеличения отечественных регистрируемых лекарственных средств растительного происхождения, при одновременном значительном увеличении количества видов фасованной продукции лекарственного расти тельного сырья.
В сферу производства лекарственных средств растительного происхождения вовлекаются предприятия различных форм собственности и организаций, которые ранее не занимались фармацевтическим производством и не имеют опыта работы с лекарственным сырьем, что противоречит Федеральному Закону «О лекарственных средствах, который запрещает производство лекарственных средств с нарушением правил производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).
Появляются объединения в сфере производства препаратов растительного сырья, которые включают в себя целые комплексы предприятий, начиная от возделывания культивируемых (или заготовки дикорастущих) растений до переработки растительного сырья, получения различных сборов и фасованной продукции.
4. В медицинскую практику вводятся новые лекарственные растения, а также новые виды лекарственного растительного сырья (ЛРС) и препараты на их основе из ранее известных лекарственных растений отечественной флоры и зарубежных стран.
5. Действующая Государственная Фармакопея XI устарела, настоятельной задачей является создание Отечественной Фармакопеи 12 издания, включающей Общие и Частные статьи на лекарственное растительное сырье.
Отраслевой стандарт 91500.05.001 -00 "Стандарт качества лекарственных средств. Основные положения", разработанный Научным центром экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации на основе Федерального закона "О лекарственных средствах" и с учетом принципов, правил и требований, установленных в стандартах Государственной системы стандартизации Российской федерации (ГОСТ Р 1.0.-92, ГОСТ Р 1.5.-92), предписывает, что показатели качества, включаемые в фармакопейные статьи предприятия на ЛРС не должны быть ниже уровня требований действующей Государственной фармакопеи.
В связи с этим своевременными и актуальными являются разработка и внедрение методической документации, которая позволит обеспечивать необходимый и достаточный качественный уровень нормативной документации на ЛРС для гармонизации с требованиями Директив Европейского союза, законодательной базой стран СНГ в сфере обращения лекарственных средств.
При этом особое значение приобретает разработка проектов Общих фармакопейных статей (ОФС) и Фармакопейных статей (ФС) для Государственной Фармакопеи 12 издания, повышение фармакопейных требований к качеству препаратов ЛРС по таким показателям, как "Внешние признаки", "Микроскопия", "Качественные реакции", "Количественное определение", введение в практику анализа лекарственного растительного сырья таких показателей, как "Хроматография", "УФ-спектр", "Микробиологическая чистота", "Масса содержимого упаковки", а также радиационного контроля.
В современных условиях обеспечение качества лекарственного растительного сырья может быть достигнуто за счет повышения уровня его стандартизации и приведения нормативной базы в соответствие с постановлением Правительства в Федеральной целевой программе «Развитие медицинской промышленности в Ї 993-2000 годах и на период до 2005 года», где заложены требования гармонизация нормативно-правовой документации в области производства и реализации медицинской продукции с аналогичной документацией стран - членов Европейского союза.
Все вышеуказанные проблемы явились причиной критического анализа основных принципов и подходов к проблеме стандартизации лекарственного растительного сырья и лекарственных средств на его основе.
Цель и задачи исследования* Целью настоящих исследований является разработка методологии формирования принципов совершенствования вопросов стандартизации, систематизация требований при разработке пакетов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных .морфологических ірупп как основы создания раздела по лекарственному растительному сырью в
Государственной Фармакопее 12 издания, гармонизированного с зарубежными Фармакопеями и требованиями Директив Европейского союза. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Провести критический анализ уровня требований к качеству отечественной и зарубежной нормативной документации на лекарственное растительное сырье, выявить тенденции развития методов оценки сто качества.
2. На основе информационно-аналитических исследований сформулировать рекомендации по созданию стандартов качества лекарственного растительного сырья и на их базе разработать макеты нормативных документов для лекарственного растительного сырья различных морфологических групп.
3. Сформулировать рекомендации по установлению сроков годности лекарственного растительного сырья с учетом современных тенденций расширения его ассортимента.
4. Разработать научно-обоснованную методологию в развитии правил приемки и методов отбора проб лекарственного растительного сырья «ангро» и фасованной продукции в условиях расширения ее номенклатуры.
В целях развития требований Федерального закона «О лекарственных средствах», разработать систему отбора проб, позволяющую объективно проводить оценку лекарственного растительного сырья на радиационную чистоту.
Разработать методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья.
Поставленные задачи решались путем критического анализа и обобщения литературных данных, а также экспериментальных и информационно - аналитических исследований при экспертизе отечественных и зарубежных нормативных документов на лекарственное растительное сырье.
Диссертационная работа является фрагментом комплексной темы ИСЛС ФГУА «НЦ ЭСМП» - «Разработка и совершенствование методов оценки в клинике и эксперименте новых фармакологических (лекарственных) средств, а также стандартов и методов контроля качества лекарственных препаратов» и выполнена в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах», «О техническом регулировании» Федеральной целевой программы «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 гг. и на период до 2005 г.» и по проблеме Научного Совета РАМН № 48 «Фармация». Научная новизна.
Предложены и обоснованы принципы совершенствования фармакопейного анализа лекарственного растительного сырья на основе унификации требований в виде ряда Методических рекомендаций, как этапа в подготовке общих и частных фармакопейных статей для ГФХІ1 издания, обеспечивающих современный уровень требований к качеству ЛРС, гармонизированных с требованиями ведущих зарубежных Фармакопеи и Директивами Европейского союза.
В целях обеспечения гармонизации методов и норм при установлении качества лекарственного растительного сырья предложен системный подход разработки нормативных документов лекарственного растительного различных морфологических групп в виде Методических указаний. Сформулированы основные унифицированные требования показателям фармакопейного анализа лекарственного растительного сырья, гармонизированных с требованиями ведущих Фармакопеи, которые закреплены ь предложенных моделях нормативных документов.
В соответствии с положениями Федерального закона «О лекарственных средствах» обоснованы регламентирующие положения и разработаны предложения по проведению радиационного контроля лекарственного растительного сырья, нашедшие отражение в Общей Фармакопейной статье.
В развитии положений ГФ XI и в соответствии с ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) и документами (требованиями) ВОЗ», разработаны регламентирующие положения по отбору проб ЛРС и фасованной продукции, сформулированные в Общей Фармакопейной статье.
Разработаны методические подходы к созданию национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья в развитии закона «О техническом регулировании».
Практическая значимость работы. Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке:
Методических указаний "Принципы формирования названий лекарственного растительного сырья и лекарственных средств из лекарственного растительного сырья".
Методических указаний "Порядок установления срока годности лекарственного растительного сырья, продукции его переработки, сборов".
3. Общей Фармакопейной статьи "Правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб".
4. Общей Фармакопейной статьи «Определение содержания радионуклидов в лекарственном растительном сырье. Стронций-90 и цезий- 137. Отбор проб, анализ и оценка результатов».
Методических указаний "Требования к разработке и оформлению проектов нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп. Модели нормативных документов на лекарственное растительное сырье различных морфологических групп -"Цветки", "Листья", 'Трава", "Плоды", "Семена", Кора"э "Корни, корневища, клубни, луковицы, клубнелуковицы".
Проекта Инструкции «Графическое оформление потребительских упаковок зарубежных лекарственных средств, поступающих на российский рынок».
Проекта Методических рекомендаций «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования».
Проекта Методических рекомендаций «Комплекты документов и данных, предъявляемых заявителем для проведения предрегистрационной и пострегистрационной экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств».
Основные положения, выносимые на защиту: научно - обоснованные методические положения, направленные на повышение уровня стандартизации лекарственного растительного сырья путем унификации и гармонизации требований качества; системный подход к оценке качества лекарственного растительного сырья при стандартизации различных морфологических групп цельного и измельченного лекарственного растительного сырья; правила приемки и методы определения сроков годности, направленные на унификацию требований качества лекарственного растительного сырья «ангро» и современных форм потребительских упаковок фасованной продукции; научно-обоснованные подходы к определению последовательности отбора проб и величины проб при подготовке к проведению анализа лекарственного растительного сырья, в том числе новых методов -радиационного и микробиологического контроля, - методические подходы к разработке национальной системы стандартизации лекарственного растительного сырья и препаратов растительного происхождения как основы для создания раздела по лекарственному растительному сырью Государственной Фармакопеи 12 издания.
![Совершенствование методов стандартизации лекарственных средств на основе корневищ радиолы розовой [Электронный ресурс]](/i/i/4381/176171.png "Совершенствование методов стандартизации лекарственных средств на основе корневищ радиолы розовой [Электронный ресурс] Петрова Елена Сергеевна")
