Введение к работе
f-ЛЧЦий
Актуальность темы. Улучшение обеспечения учреждений здра-
воохранения высокоэффективными средствами связано с совершенствованием методов их стандартизации и контроля качества.
В медицине используются многие высокоэффективные производные фенотиазина с различным фармакологическим действием на организм. Препараты этого ряда являются не только самыми распространенными нейролептиками, но находят широкое применение в кардиологии, хирургии, акушерстве, дерматологии и других областях медицины.
Внедрение производных фенотиазина в медицинскую практику с каждым годом продолжает расширяться. Высокая фармакологическая активность этих лекарственных средств, необходимость их длительного применения, лабильность химической структуры, а также постоянно возрастающий уровень требований к качеству лекарственных средств обуславливает необходимость системного и более глубокого изучения химических и физико-химических свойств соединений данного ряда в рамках общего совершенствования фармацевтического анализа.
Дальнейшее развитие фармацевтического анализа во многом зазисит от эффективности использования комплекса современных физико-химических методов, позволяющих оперативно и надежно получать информацию о качестве, и находится в прямой зависимости от уровня требований, заложенных в нормативно-техническую документацию (НТД).
Как показал критический анализ имеющихся данных, существующие методы контроля качества исследуемых лекарственных веществ часто несовершенны по многим показателям, не подкреп-
лены соответствующими теоретическими обоснованиями, не унифицированы; отсутствуют системные данные по оценке качества производных фенотиазина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), что не позволяет надежно оценить качество лекарственных средств данной группы.
Разрозненность, недостаточность или отсутствие данных по оценке качества группы не позволяет осуществлять выбор и прогнозирование методов и систем на научно обоснованной основе при создании и пересмотре НТД.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования являлось проведение системных исследований свойств лекарственных веществ, производных фенотиазина, теоретическое и эскпери-ментальное обоснование принципов комплексного использования химических и физико-химических методов на основе единых форм испытаний для разработки системы стандартизации лекарственных средств данной группы.
Методический подход основан на разработке, сравнительной оценке и выборе оптимальных методов, позволяющих наиболее полно характеризовать качество исследуемых препаратов по различным, показателям.
Для достижения поставленной цели исследования необходимо было решить следующие основные задачи:
-
изучить современное состояние вопроса по контролю качества и стандартизации лекарственных средств данной группы и провести научно обоснованный выбор методов, позволяющих более эффективно контролировать качество;
-
на основании сравнительной оценки электроно-донорных свойств, окислительно-восстановительных реакций с различными реагентами обосновать и разработать общие и специфические
испытания качества; исследовать оптимальные условия окисления производных фенотиазина калия броматом в кислой среде, исследовать продукты реакции; на основе экспериментального изучения процесса окисления разработать унифицированную методику идентификации соединений данной группы;
-
исследовать продукты взаимодействия производных фенотиазина с пикриновой кислотой (метод ИК-спектроснопии и деривато-графии) и оценить полезность полученных данных для стандартизации;
-
провести теоретические исследования по оптимизации и стандартизации определения производных фенотиазина методом TGX, исследовать возможные корреляции "вещество - хроматографическое поведение", дать математическое описание хроматографическому процессу в унифицированных системах с целью прогнозирования хроматографических характеристик; на основании полученных данных разработать эффективные методики контроля качества лекарственных средств данной группы методом ТСХ;
-
изучить возможность и показать перспективы применения метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для оценки качества лекарственных средств данной группы;
-
на основе изученных закономерностей реакций окисления, сроматографического поведенияСТСХ, В5Ж), исследования терми-іеских свойств предложить систему нормативно-технического обес-іечения, гарантирующую постоянство качественных показателей ле-сарственных средств группы фенотиазина.
Научная новизна. Предложен оптимальный на современном ітапе методологический подход к совершенствованию контроля :ачества лекарственных средств, производных фенотиазина, ос-:ованный на системе комплексного применения химических и
физико-химических методов с оценкой эффективности и математическим обоснованием каждого из них.
Исследован процесс окисления производных фенотиазина калия броматом в кислой среде. Методом многофакторного планирования эксперимента установлены оптимальные условия стабилизации реакции на стадии катион-радикалов.
Впервые установлена возможность применения щелочного раствора гидроксиламина в качестве окислителя соединений данной группы. Приоритет предложенных способов защищен 2 авторскими свидетельствами.
Научно обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность применения термических методов для идентификации исследуемых лекарственных веществ. На основе метода распознавания образов предложены два решающих правила для идентификации 10-алкил- и 10-ацилпроизводных фенотиазина по их термографическим показателям.
Всесторонне изучено поведение лекарственных веществ, производных фенотиазина, в тонком слое сорбента, впервые дано математическое описание хроматографического процесса в системе гексан-ацетон-диэтиламин (50:30:2). Предложена оценка эффективности методик на основе сочетания разделяющей силы (ДР) и коэффициента эффективности разделения (К-дяд )
Изучены условия селективного разделения лекарственных веществ, производных фенотиазина, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Показана возможность более широкого использования разработанных вариантов как основы для разработки методик в аналитическом контроле (подлинность, чистота, количественное определение лекарственных форм).
Практическая ценность и внедрение результатов исследова-
- 5 -ния. Практические результаты исследований реализованы в предложенной системе стандартизации лекарственных средств, производных фенотиазина.
В Г$ СССР П издания для идентификации препаратов данной группы предложен реактив-окислитель - калия бромат в кислой среде. Методические указания "Методы контроля лекарственных средств. У5- и ИК-спектроскопия в идентификации лекарственных средств, производных фенотиазина"(МУ-64-005-87) введены в действие Техническим управлением Минмедбиопрома СССР с I июля 1987 года.
Разработаны и предложены более эффективные по сравнению с существующими методики определения качества исследуемой группы методом хроматографии в тонком слое сорбента.
По результатам исследования утверждено 7 фармакопейных статей и подготовлено 7 проектов изменений НТД.
Общая схема окисления, методики окисления и унифицированные системы TGX используется в учебной работе фармацевтических зузов я кгфздр на практических занятиях и при чтении лекцион-юго курса по фармацевтической химии; опубликованы в книге 'Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической хи-!ии" (для студентов фарм.вузов), М., 1987.
На защиту выносятся:
Результаты по совершенствованию системы контроля качест-а и стандартизации лекарственных средств, производных феноти-зина:
результаты исследований по изучению реакции окисления производных фенотиазина калия броматом в кислой среде; обоснование целесообразности применения термических методов для идентификации исследуемых лекарственных веществ;
- б -
результаты исследований в области хроматографии в тонких слоях сорбента производных фенотиазина (установление корреляций, концепция выбора эффективных систем);
результаты изучения условий селективного разделения производных фенотиазина методом ВЭЖХ как основы для разработки аналитических методик определения их качества.
Апробация работы.Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на П и ІУ Всесоюзных съездах фармацевтов (Рига, 1974 г., Казань, 1986 г.), П, ІУ и У Всероссийских съездах фармацевтов (Саратовs1969,г., Воронеж, 1981 г., Ярославль, 1987 г.), Всесоюзных и Республиканских научных конференциях (Москва, 1987 г., Каунас, 1985 г.), на международном симпозиуме "Хроматография в биологии и медицине" (Москва, 1986 г.), на итоговой научной конференции фармацевтического факультета I ММИ им. И.М.Сеченова (Москва, 1988 г.).
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Тема исследования соответствует плану научно-исследовательской работы I ММИ им. И.М.Сеченова и соответствует тематике научных исследований союзной проблемы "Фармация" научного совета № 10 "Фармакология и фармация" АМН СССР, номер гос. регистрации 81003389.
Публикация. По теме диссертации опубликовано 34 работы, получено 2 авторских свидетельства и I рационализаторское предложение.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 325 страницах машинописного текста, содержит 48 таблиц, 58 рисунков и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), пяти глав, посвященных экспериментальным исследованиям, общих выводов и приложения. Библиографический
- 7 -указатель включает 345 источников литературы, из них - 194 отечественных, 151 - иностранных авторов, в приложении даны материалы по внедрению.
![Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов методами хроматографии и ИК-спектроскопии [Электронный ресурс]](/i/i/4375/184827.png "Стандартизация и контроль качества лекарственных средств группы фторхинолонов методами хроматографии и ИК-спектроскопии [Электронный ресурс] Коновалов Андрей Александрович")
