Введение к работе
Актуальность темы Одной из важнейших задач фармацевтической науки и практики является поиск эффективных биологически активных соединений, предназначенных для диагностики, профилактики и лечения различных заболеваний. Особую опасность представляет туберкулез, заболеваемость которым с 1991 к 2000 году увеличилась более чем в 2 раза. Ежегодно в мире регистрируется 7-Ю млн. новых случаев заболевания. В России эпидемиологическая обстановка по туберкулезу продолжает ухудшаться так, уровень заболеваемости в 2002 году вырос на 11,1% по сравнению с 1998 годом и составил 84,9 человек на 100 тыс. населения. Максимальный уровень заболеваемости наблюдается в возрастной группе 25-34 лет (155,0 чел. на 100 тыс.).
На увеличение заболеваемости и смертности населения от туберкулеза и ухудшения ее структуры оказывают влияние социальные, экологические факторы, снижение жизненного уровня и ухудшение питания населения, увеличение числа лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, наркоманией. Высока инфицированность и пораженность туберкулезом мигрантов, беженцев и лиц без определенного места жительства.
Кроме того, как отмечают специалисты, за последние годы снизился уровень эффективности лечения туберкулеза. Показатель излечения больных с поражением органов дыхания сократился на 25,1%; на 20,2% - закрытие полостей распада.
Это связано как с недостаточным финансированием противотуберкулезных мероприятий, отказом от полноценного лечения лиц больных наркоманией и хроническим алкоголизмом, что приводит к неполному излечению и переходу болезни в хроническую форму, так и с тем, что в настоящее время микобактерии туберкулеза приобрели устойчивость к традиционным лекарственным средствам.
В связи с этим поиск и создание лекарственных средств для лечения этого опасного заболевания является актуальной задачей.
Одним из направлений в создании новых высокоэффективных противотуберкулезных средств является модификация химического строения общепринятых туберкулостатиков. В этом направлении наибольший интерес в качестве потенциальных туберкулостатиков представляют группы соединений с высокой активностью против нечувствительных и устойчивых штаммов микобактерий, имеющие низкую токсичность. К ним относятся аналоги рифампицина, производные 5-нитроимидазола и тиадиазола, а также фторхинолоны.
Кроме вышеперечисленных препаратов ведутся поиски потенциальных противотуберкулезных средств в ряду производных изоникотиновой кислоты.
Наиболее перспективными из них оказался оксазид, полученный в институте органической химии УрО РАН в г. Екатеринбурге. Его токсичность в 10-15 раз ниже токсичности основных противотуберкулезных препаратов, он не обладает мутагенными свойствами, в крови экспериментальных животных сохраняется дольше, чем изониазид и рифампицин. Препарат включен в научно-техническую программу России «Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза» (руководитель академик Р.Г. Глушков). В этой связи необходимо всестороннее изучение оксазида, включая углубленное фармакологическое, комплекс аналитических, технологических и биофармацевтических исследований.
Клинические испытания и последующее введение в медицинскую практику нового биологически активного соединения требуют, кроме эффективности, также и безопасности применения. Последнее требование обеспечивается надежными методами контроля качества, положенными в основу нормативной документации.
5 Цель и задачи работы Разработка достоверных способов оценки качества оксазида в субстанции и таблетках и совершенствование нормативной документации, регламентирующей контроль качества этого БАВ.
Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Провести исследование по совершенствованию некоторых испытаний оксазида по показателям «Физические характеристики», «Подлинность».
Разработать оптимальные методики количественного определения оксазида с применением инструментальных методов.
Изучить процесс гидролитического разложения оксазида, определить кинетические параметры процесса.
Разработать методику количественного определения одного из метаболитов оксазида - изониазида.
Оптимизировать методику определения таблеток оксазида по тесту «Растворение».
На основе проведенных исследований внести соответствующие изменения в существующие проекты ФС на оксазид и его лекарственную форму.
Изучить стабильность оксазида и его лекарственные формы с использованием разработанных методик, установить сроки их хранения.
Подготовить проекты ФС на субстанцию оксазида и таблетки с учетом результатов проведенных исследований.
Научная новизна Оксазид является новым химическим соединением, доклинические фармакологические испытания которого показали его преимущества перед такими наиболее часто используемыми противотуберкулезными средствами, как изониазид и его производные, антибиотики (рифампицин). Проведено углубленное изучение физико-химических и химических свойств оксазида, на основе которого
оптимизированы методики испытания на подлинность и количественное определение исследуемого БАВ.
Исследован процесс гидролитического разложения оксазида в кислой и щелочной средах, определены кинетические показатели. На основе проведенного эксперимента сделано предположение о возможном преобразовании оксазида в организме.
Проведенными исследованиями сделан вклад в развитие химии производных ГИНК, разработку способов оценки качества нового БАВ на его основе.
Практическая значимость Комплекс проведенных исследований позволил разработать более рациональные методики оценки качества, методики исследования кинетики процесса разложения оксазида в организме человека.
На основе этого переработаны ранее предложенные проекты ФС на оксазид и его лекарственную форму, подготовлены ФС, которые переданы разработчику - Институту органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург (акт от 27.10.04).
Результаты фрагментов проведенных исследований внедрены в учебный процесс ПГФА (акт от 20.03.02).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа соответствует основным направлениям научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 07417).
Апробация работы и публикации Основные результаты диссертационной работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы» (Пермь, ПГФА 2001, 2002 гг.), на областной научной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов (Пермь, 2002 г.). По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.
Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы и 4 глав экспериментальной части, заключения, выводов, списка литературы и приложения.
