Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние и проблемы стандартизации лекарственных средств 21
1.1. Фармацевтический рынок в РФ 21
1.2. Анализ направлений развития системы обеспечения качества лекарственных средств в РФ 31
1.3 Международные тенденции развития стандартизации лекарственных средств 37
1.4. Формирование системы стандартизации лекарственных средств РФ.44
Заключение 51
Объекты и методы исследования 53
Глава 2. Обеспечение качества лекарственных средств поступающих на российский рынок 55
2.1. Анализ производственного потенциала фармацевтических субстанций вещества 55
2.21 Регулирование допуска на рынок фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ 57
2.2:1. Международный опыт в сфере регулирования допуска фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ к производству лекарственных препаратов 57
2.2.2. Государственное регулирование использования фармацевтических субстанций вспомогательных веществ в производстве препаратов в РФ 63
23. Совершенствование научно-методических подходов к стандартизации фармацевтических субстанций; 75
2.3.1. Информационно-аналитические исследования по подготовке стандартов, регламентирующих качество фармацевтических субстанций 75
2.3.2. Разработка макета нормативной документации на фармацевтические субстанции .135
2.4. Информационно-аналитические исследования по проблеме обеспечения качества и стандартизации фармацевтических субстанций: валидола, этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты, ментола рацемического и левоментола 146
2.4.1 .Препараты валидола, ментола и этилового эфира альфа-бромизовалериаиой кислоты на российском рынке 146
2.4.2. Совершенствование методов фармацевтического анализа как основа повышения качества валидола, ментола , и этилового эфира альфа-бромизовалерианой кислоты 151
Выводы 161
Глава 3. Разработка национальных стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки» 163
3:1. Классификация препаратов в лекарственной форме «таблетки» 163
3:2. Совершенствование научно-методических»подходов, к стандартизации препаратов в лекарственной форме «таблетки» 176
Выводы. 204
Глава 4. Гармонизация национальных и международных подходов и требований к фармако-технологическим испытаниям (распадаемость, однородность дозирования) 205
4.1 Совершенствование методических подходов к: оценке распадаемости на основе сравнительного анализа, фармакопейных требований 205
4.1.1. Унификация условий проведения теста, критериев оценки результатов интерпретации результатов 205
4.1.2. Стандартизация препаратов в лекарственной форме: «таблетки» по показателю «Распадаемость» 213
4.2. Гармонизация требований к испытанию, препаратов на однородность дозирования 2701
4.2.1. Сравнительный анализ требований ведущих зарубежных фармакопеи к однородности дозирования 270
4.2.2. Совершенствование подходов к оценке однородности дозирования в ГФ. 281
4.2.3. Программное обеспечение оценки однородности дозирования и проверка препаратов отечественного производствами соответствии требованиям проекта ОФС «Однородность дозирования» 284
Выводы 292
Глава 5. Регламентация требований к информационному сопровождению и графическому оформлению упаковок лекарственных средств как неотъемлемой части информационного стандарта 294
Выводы 319
Общие выводы 320
Список литературы 323
Приложения 363:
Приложение 1. Таблица П.1. Сравнительный анализ уровня требований к оценке качества и безопасности фармацевтических субстанций 363
Приложение 2. Методические рекомендации «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции» 389
Приложение 3. Таблица П.3.1. Сравнительные требованиям качеству субстанции Валидол : 390
Приложение 31 Таблица П13.2.. Сравнительные требованиям, качеству субстанции этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 393
Приложение 3. Таблица П.313. Сравнительные требованиям качеству субстанции ментол рацемический 396
Приложение 3. Таблица П.3.4. Сравнительные требования к качеству субстанции левоментол 401
Приложение 4.1. Проект ФС «Валидол» 405
Приложение 4.2. Проект ФС «Этиловый эфир альфа бромизовалериановой кислоты» 406
Приложение 4.3. Проект ФС «Левоментол» 407
Приложение 4.4. Проект ФС «Ментол рацемический» 408
Приложение 5. Методические рекомендации «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на лекарственную форму «Таблетки» 409
Приложение 6.1. Проект ОФС «Таблетки» 411
Приложение 6.2. Проект ОФС «Распадаемость таблеток и капсул» 412
Приложение 6.3. Проект ОФС «Однородность дозирования» .413
Приложение 7. Программное приложение к ОФС «Однородность дозирования» 414
Приложение 8. Таблица П.8.1. Результаты проверки соответствия отечественных препаратов в лекарственной форме «таблетки» требованиям проекта ОФС «Однородность дозирования». Прямое определение (способ 1).. 417
Приложение 8. Таблица П.8.2. Результаты проверки соответствия отечественных препаратов в лекарственной форме «капсулы» требованиям проекта ОФС «Однородность дозирования». Прямое определение (способ 1) 428
Приложение 8: Таблица П.8.Зі Результаты проверки, соответствия отечественных препаратов в лекарственной , форме «суппозитории» требованиям, проекта ОФС «Однородность дозирования». Прямое определение (способ 1) 431
Приложение 8. Таблица П.8.4. Результаты проверки соответствия отечественных препаратов требованиям проекта ОФС «Однородность дозирования». Расчетный способ (способ -2) 435
Приложение 8: Таблица П. 8.5. Результаты проверки соответствия отечественных препаратов. в. лекарственной ,форме «таблетки» требованиям проекта ОФС «Однородность дозирования». Расчетный способ (способ 2) 436
Приложение 8. Таблица П 8.6. Результаты проверки соответствиям отечественных препаратов в лекарственной форме «капсулы» требованиям проекта ОФС «Однородность дозирования» Расчетный способ (способ 2) 438
Приложение 9: Методические рекомендации «Графическое оформление лекарственных средств, поступающих на российский рынок» 440
Приложение: 10. Акты внедрения, заключения о: лабораторной экспертизе проектов Ф0 442
- Анализ направлений развития системы обеспечения качества лекарственных средств в РФ
- Информационно-аналитические исследования по подготовке стандартов, регламентирующих качество фармацевтических субстанций
- Совершенствование научно-методических»подходов, к стандартизации препаратов в лекарственной форме «таблетки»
- Программное обеспечение оценки однородности дозирования и проверка препаратов отечественного производствами соответствии требованиям проекта ОФС «Однородность дозирования»
Введение к работе
-3-
Актуальность темы
Важнейшей составляющей государственной политики в сфере здравоохранения является обеспечение гарантированности качества, эффективности и безопасности всех лекарственных средств, поступающих в обращение в РФ.
Гарантии подобного рода невозможны без создания системы обеспечения качества лекарственных средств, отвечающей современным международным требованиям, внедрения надлежащей практики разработки, исследований, производства, хранения и продажи лекарственных препаратов, приведения законодательства в области обращения и регистрации лекарственных средств в соответствие с международной регуляторной практикой, гармонизации отечественных стандартов качества лекарственных средств с международными стандартами (Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 г., Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»).
На фармацевтический рынок РФ поступают лекарственные средства, произведенные как в условиях соблюдения международных стандартов GMP, так и лекарственные средства из развивающихся стран, в которых предприятия работают по национальным стандартам. Как правило, препараты из стран СНГ выпускаются на предприятиях, не аттестованных на соответствие GMP. В РФ из 400 производителей лекарственных средств только 30 располагают производственными площадками, соответствующими международным правилам надлежащей производственной практики (Голикова Т.А., 2010). ФЗ «Об обращении лекарственных средств» установлен срок перехода отечественных производителей на требования GMP - начало 2014 г.
В ЕС и США стандарты GMP применяются в обязательном порядке к производству лекарственных средств. Директива Евросоюза 2004/27/ЕС распространила требования о соблюдении правил GMP на производство опре-
деленных вспомогательных веществ. В USP включена монография «Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Excipients», FDA поддерживает использование Руководства no GMP для вспомогательных веществ IPEC -PQG (International Pharmaceutical Excipients Council - Pharmaceutical Quality Group) иВОЗ.
В то же время международный опыт показывает, что без создания инспектората по GMP намерение внедрить международные стандарты на предприятиях фармацевтической отрасли останется на бумаге. В нашей стране пока не сформирован механизм и отсутствуют структуры, которые могут оценивать соответствие производства лекарственных средств правилам GMP.
Регистрация лекарственных препаратов является важнейшим звеном государственного регулирования лекарственного рынка по всем параметрам: от номенклатуры допущенных к продаже препаратов, их эффективности, безопасности и фармацевтических аспектов качества до информации для врачей и потребителей. В последнее время в регистрационную систему были внесены значительные изменения в направлении ее сближения с международной практикой и сокращения различий в отношении отечественных и зарубежных препаратов (Административный регламент Росздравнадзора по регистрации лекарственных средств, 2006). ФЗ «Об обращении лекарственных средств» предусматривается отмена регистрации фармацевтических субстанций в РФ. Структура регистрационного досье во многом приближена к Общему техническому документу (CTD), принятому в ЕС. Введение формата CTD предусматривает более полное представление той части регистрационного досье, которая касается сведений и данных о лекарственных и вспомогательных веществах.
В целях выполнения решений, принятых Правительством РФ, Мин-здравсоцразвития, направленных на обеспечение лекарственной безопасности страны, проведения единой государственной политики в отношении
фармацевтической продукции, поступающей на российский рынок, необходимо создание нормативно-правовой базы по стандартизации лекарственных средств, обеспечивающей качество, эффективность и безопасность препаратов в соответствии с современными требованиями. Основой этой нормативно-правовой базы является Государственная фармакопея.
В Стратегии развития фармацевтической промышленности РФ на период до 2020 г. отмечается необходимость «модернизации и утверждения Фармакопеи РФ, гармонизированной с Европейской фармакопеей". Впервые в законодательный акт (ФЗ «Об обращении лекарственных средств») включена глава, посвященная Государственной фармакопее, которая определяет регулярное раз в 5 лет переиздание фармакопеи и выпуск приложений в промежуточный период.
Фармакопея является важнейшим научно-методическим руководством для производителей при разработке внутренних спецификаций качества и для регуляторных и экспертных органов — при оценке этих спецификаций в составе регистрационных досье.
Частные фармакопейные статьи на субстанции и препараты были включены в ГФ X, изданную почти 40 лет назад. Отсутствие в ГФ XI стандартов, регламентирующих качество субстанций и готовых лекарственных форм, является ее существенным недостатком и объясняет определенную вариабельность работы по стандартизации лекарственных средств в РФ.
Наибольшую долю лекарственных форм, представленных на российском фармацевтическом рынке, составляют твердые дозированные лекарственные средства, среди которых преобладающими являются препараты в лекарственной форме «таблетки». В последние годы в ведущие зарубежные фармакопеи включены гармонизированные монографии, регламентирующие принципы тестирования, критерии оценки и интерпретацию результатов при проведении важнейших для данной лекарственной формы испытаний: Растворение, Распадаемость, Однородность дозирования. Требования ГФ XI и
OCT 91500.05.001- 00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», определяющие подходы к оценке качества таблеток, не соответствуют современному уровню.
Все это обусловливает необходимость разработки и дальнейшего совершенствования нормативной базы, определяющей современные подходы к стандартизации и оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование методологических подходов к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки».
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
изучить современное состояние и перспективы совершенствования системы обеспечения качества лекарственных средств и определить основные тенденции развития стандартизации лекарственных средств за рубежом и в РФ;
изучить формирование и развитие национальной системы стандартизации субстанций и на основе информационно-аналитических исследований, ретроспективного и системно-логического анализа предложить подходы к оценке качества фармацевтических субстанций в соответствии с современным уровнем требований;
разработать единую типовую модель построения стандартов качества для фармацевтических субстанций отечественного и зарубежного производства;
используя системный подход к оценке качества фармацевтических субстанций подготовить фармакопейные статьи на ментол природного и син-
тетического происхождения, валидол, получаемый на основе ментола, этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты для ГФ XII изд.;
на основании информационно-аналитических исследований и оценки экспериментальных данных выделить основные классификационные группы препаратов в лекарственной форме «таблетки», предложить подходы к оценке качества таблеток, обеспечивающие соответствие современным требованиям;
разработать единую типовую модель построения стандартов качества для препаратов в лекарственной форме «таблетки» отечественного и зарубежного производства;
разработать систему регламентирующих требований к испытанию таблеток на распадаемость;
гармонизировать национальные подходы к оценке лекарственных препаратов по показателю «Однородность дозирования» с ведущими зарубежными фармакопеями;
на основе анализа международных требований разработать национальные правила информационного сопровождения и графического оформления упаковок лекарственных средств как неотъемлемой части информационного стандарта лекарственного средства.
Научная новизна
Разработан комплексный подход к обеспечению качества и стандартизации субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки», основу которого составляют национальные требования, сформированные с учетом состояния системы обеспечения качества лекарственных средств в РФ и нормативно-правовой базы в сфере их обращения при сохранении преемственности с ГФ X и XI изд. и гармонизации с международными требованиями. Сформированный подход позволяет обеспечивать соответствие качества лекарственных средств, поступающих на российский рынок, современному уровню требований.
На основе проведенных исследований установлены требования к оценке качества валидола, этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты, ментола рацемического, левоментола, обеспечивающие стандартность состава этих фармацевтических субстанций.
Впервые разработаны единые типовые модели составления, оформления и изложения стандартов качества на фармацевтические субстанции отечественного и зарубежного производства, а также на препараты в лекарственной форме «таблетки».
Сформулированы требования к проведению испытания и оценке рас-падаемости таблеток разных классификационных групп.
Научно обоснована необходимость гармонизации национальных фармакопейных подходов и требований к оценке однородности дозирования с ведущими зарубежными фармакопеями.
Разработаны унифицированные стандарты, определяющие содержание и изложение текстов маркировки, общие положения исполнения макетов упаковок лекарственных препаратов, поступающих на российский рынок.
Практическая значимость результатов исследования
Предложены и обоснованы методологические подходы к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки» на основе гармонизации с международными требованиями и с учетом национальной специфики. Внедрены в виде методических материалов научные разработки, способствующие обеспечению современных требований к стандартизации фармацевтических субстанций и таблетированных препаратов, повышению уровня подготовки производителями проектов нормативной документации и формированию единых подходов при проведении предрегистрационной экспертизы лекарственных средств. Впервые в РФ регламентировано использование субстанций в фармацевтическом производстве на протяжении всего срока их годности.
Результаты исследований использованы при подготовке
ОФС 42-0074-07 «Фармацевтические субстанции» (ГФ XII, 1 ч.),
ОФС 42-0075-07 «Сроки годности лекарственных средств» (ГФ XII, 1 ч.),
ОФС «Распадаемость таблеток и капсул» (ГФ XII, 2 ч.),
ОФС «Однородность дозирования» (ГФ XII, 2 ч.),
проекта ОФС «Таблетки»,
ФС 42-0082-02 «Валидол», проектов ФС «Валидол» (взамен ФС 42-0082-02), «Этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты», «Левоментол», «Ментол рацемический» (проекты фармакопейных статей апробированы ЗАО «Алтайвитамины» (исх. № 17- 70 /2017 от 27.04.2010 г.) и ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика» (исх. № 159 от 12.03.2010 г.).
Разработано программное обеспечение к проекту ОФС «Однородность дозирования», позволяющее оптимизировать и ускорить процесс обработки данных и вычисление показателей приемлемости при проведении испытания в контрольно-аналитических лабораториях, что подтверждается Актами о внедрении в ФГУ «Центр контроля качества лекарственных средств и медицинских измерений» Управления делами Президента РФ (март 2010 г.); контрольно-аналитической лаборатории «Фарманализ» (исх. № 52 от 12 апреля 2010 г.), контрольно - аналитической лаборатории ООО «КРКА-РУС» (март 2010 г.).
На основе материалов диссертационного исследования подготовлены методические рекомендации:
-
«Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора от 19.12.2008 г., Акт внедрения на предприятиях ОАО «Отечественные лекарства» от 17.12.2009 г.).
-
«Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на лекарственную форму "таблетки"» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора от 15.05.2009 г.)
3. MP 64-03-004-2004 «Графическое оформление лекарственных
средств. Общие требования» (утверждены Департаментом промышленной и
инновационной политики в медицинской и биотехнологической промышлен
ности Минпромнауки России).
-
«Графическое оформление зарубежных лекарственных средств, поступающих на российский рынок» и «Графическое оформление лекарственных средств отечественного производства» (опубликованы в «Руководстве по стандартизации лекарственных средств» в 2006 г., Акт внедрения на предприятиях Российской ассоциации фармацевтических фабрик (исх. №01-3/18 от 16.05.2007 г.).
-
«Графическое оформление лекарственных средств, поступающих на российский рынок» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора от 23.04.2010 г.).
Материалы диссертационного исследования включены в лекционный курс программ ФГУ НЦЭСМП четырех циклов тематического усовершенствования для специалистов в области стандартизации, контроля и регистрации лекарственных средств.
Связь темы диссертации с проблемным планом фармацевтической науки
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора «Разработка и совершенствование методов оценки в клинике и эксперименте новых фармакологических (лекарственных) средств, а также стандартов и методов контроля качества лекарственных средств» и является частью исследований по теме «Разработка нормативной базы по стандартизации субстанций и твердых дозированных форм (таблеток)».
Положения, выносимые на защиту: - Методологический подход к оценке качества и безопасности фармацевтических субстанций (принципы формирования стандарта, регламента-
рующего качество субстанции, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа, обоснование вводимых пределов нормирования, подходы к использованию стандартных образцов);
Унифицированные модели построения стандартов качества на фармацевтические субстанции отечественного и зарубежного производства с установленным порядком построения, изложения, описания методов анализа, стандартными терминами, обозначениями, формулировками;
Методологический подход к стандартизации препаратов в лекарственной форме « таблетки» (выделение классификационных групп таблеток, стандартные термины, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа, требования к оценке однородности дозирования и распа-даемости таблеток);
Унифицированные модели построения стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки» отечественного и зарубежного производства с установленным порядком построения, изложения, описания методов анализа, стандартными терминами, обозначениями, формулировками;
- Результаты оценки однородности дозирования фармацевтической
продукции отечественного производства в соответствии с современными
требованиями;
- Стандарты информационного сопровождения и графического оформ
ления лекарственных средств отечественного и зарубежного производства,
поступающих на российский рынок.
Апробация работы
Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Медико-фармацевтическом форуме (Москва, 2002 г.), научно-практической конференции «Проблемы стандартизации в здравоохранении» (Москва, 2003г.), 4-м Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств «Фар-мобращение 2003» (Москва, 2003г.), X, XI Российском национальном кон-
грессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г.), П Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.), Всероссийской конференции «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий «Фарма медобращение 2007» (Москва, 2007 г.), III Международном форуме Фармсодружества «Здравоохранение, государство, общество и бизнес» (Москва, 2008 г.), научно-практическом семинаре ММА им. И.М.Сеченова «Стандартизация лекарственных форм» (Москва, 2008 г.), International Symposium EDQM «Pharmaceutical Reference Standards» (Strasbourg, 2008 г.), международной конференции Росздравнадзо-ра и EDQM «Стандартизация лекарственных средств. Гармонизация требований» (Москва, 2008 г.), межрегиональном конгрессе «Актуальные вопросы контрольно-надзорной деятельности в сфере здравоохранения и социального развития» (Сочи, 2009 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ, в том числе 17 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, «Руководство по стандартизации лекарственных средств», Сборник фармакопейных статей «Фармацевтические субстанции», две ОФС в 1 ч. ГФ XII.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 465 страницах, содержит 55 таблиц , 18 рисунков, состоит из введения, 5 глав, списка литературы и приложений. Библиография включает 373 источника, в том числе 96 на иностранных языках.
Анализ направлений развития системы обеспечения качества лекарственных средств в РФ
Характеристика: лекарственного средства, определяющая его, потребительские свойства,, складывается из двух составляющих: безопасность неэффективность (понятие качества может рассматриваться либо наряду с этими двумя, либо охватывать их в зависимости; от того;, употребляется; ли юно в широком либо узком смысле); Понятия безопасности и эффективности, порой настолько взаимозаменяемы, что одно и то же свойство может быть отнесено в различных случаях к той или иной характеристике [259].
Под качеством лекарственных препаратов понимается прежде всего, их пригодность к применению [19 133].
Качество лекарственных средств обеспечивается совокупностью мероприятий, осуществляемых с тем; чтобы гарантировать соответствие ЛИ их предназначенному применению [ 133]( рис. 5). Тезис, выдвинутый еще в; начале эпохи GMP: «Качество не может быть достигнуто путем испытания готового продукта; оно должно быть встроено в продукт в ходе его создания» [136, 137].
Системный подход к обеспечению качества фармацевтической продукции предполагает принятие интегрированных мер по изучению и совершенствованию лекарственного средства на всех этапах его жизненного цикла, включая разработку, производство, регистрацию, пострегистрационный контроль и т. д.
На протяжении многих лет основным направлением, в решении проблемы качества ЛС в РФ было ужесточение режима контроля ЛС, поступающих на российский рынок [156]. Система контроля в ближайшем будущем должна охватывать ЛП в оптовом, розничном секторах торговли и госпитальном секторе. Уровень государственного контроля составит до 10 % от общего количества серий лекарственных средств, то есть 16000 экспертиз в год, что соответствует международным требованиям. В настоящее время проводится экспертиза 2 % серий лекарств [271].
В международной практике гарантия качества ЛС обеспечивается в первую очередь процедурой лицензирования их производства. ЛС должны производиться в соответствии с принципами и правилами надлежащей производственной практики (GMP).
Внедрение стандарта GMP на отечественных предприятиях - первостепенная задача российской фармотрасли. Попытка перевести российскую промышленность на международные стандарты была предпринята, когда вышло Постановление Правительства РФ № 650 «О федеральной целевой программе «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 гг. и на период до 2005 г.» [081]. Однако эта программа была отменена Постановлением Правительства № 464 «О прекращении реализации некоторых федеральных целевых программ и признании в связи с этим утратившими силу актов Правительства Российской Федерации» [169]. В августе 2003 г. по итогам встречи с руководителями предприятий перерабатывающей промышленности было принято поручение Президента (Пр-1682), в котором предписывалось обеспечить с 1 января 2005 г. переход на систему международных стандартов по производству лекарственных препаратов (GMP) с учетом требований законодательства о техническом регулировании.
Подготовленный Минздравом и Минэкономики Россини ОСТ 42-510- 98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» [178] не был зарегистрирован Минюстом РФ и поэтому не являлся обязательным к исполнению. В 2004 г. Госстандартом России утвержден национальный стандарт ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», но он также не стал обязательным для отечественных производителей.
Следующая попытка подготовить план перехода российской промышленности на стандарты GMP и принятие национального стандарта предпринята по результатам коллегии Росздравнадзора (сентябрь 2007 г.). Была озвучена дата перехода на новые стандарты - с января 2010 г. План перехода не был рассмотрен и принят на соответствующем уровне [141,142].. В настоящее время утверждена Стратегия развития- фармпромышленности РФ до 2020 г., основной задачей которой является развитие современной производственной базы в соответствии со стандартами GMP [249], введен в дествие ГСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» [40] В ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ст. 44) включено требование: «Производство лекарственных средств должно соответствовать правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств, утвержденным Правительством Российской Федерации». Указано, что переход к производству в соответствии с правилами в полном объеме должен быть осуществлен до 1 января 2014 г., то есть в течение трех с половиной лет.
Директива Евросоюза 2004/27/ЕС [289] распространила требования-о соблюдении правил GMP на производство активных фармацевтических ин- гредиентов, и определенных вспомогательных веществ (article 45). FDA применяет руководство ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients [338] для лекарственных веществ. В настоящее время в США не существует официальных стандартов GMP для вспомогательных веществ, однако FDA поддерживает использование Руководства по GMP для вспомогательных веществ IPEC -PQG (International Pharmaceutical Excipients Council - Pharmaceutical Quality Group), кроме того в USP включена общая монография Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Excipients [367].
Основное бремя проверки возлагается на производителя готовой лекарственной формы и, более конкретно, на Уполномоченных лиц этих предприятий. В соответствии с новыми правилами заявка на регистрацию готового лекарственного продукта в ЕС, а также на изменение условий регистрации в части нового источника получения активного фармацевтического ингредиента должна сопровождаться декларацией Уполномоченных лиц производителя готовой лекартсвенной формы о соблюдении производителем субстанции правил GMP ЕС. Уполномоченное лицо может либо само проверить производство, либо воспользоваться услугами аудиторов третьей стороны.
В ЕС регуляторные органы обязаны инспектировать производителей субстанции лишь в определенных случаях:
— неудовлетворительные результаты обследования производителя лекарственного препарата;
— отсутствие обоснованной декларации Уполномоченного лица в отношении условий производства субстанции;
— отказ производителя субстанции разрешить аудит Уполномоченному лицу.
Вместе с тем производители субстанций могут на добровольной основе пригласить официальных инспекторов, для обследования своих площадок. Сертификат, действителен в течение 3 лет [139].
Мировой опыт показывает, что без. создания Инспектората по GMP намерение внедрить международные стандарты на предприятиях фармацевтической отрасли останется на бумаге [138]. Программу прямого инспектирования зарубежных поставщиков осуществляет ряд стран: США, Великобритания, Австралия и некоторые другие государства. Магистральный путь в этой сфере - различные формы взаимного признания результатов инспектирования; позволяющие избавиться от дорогостоящих и трудоемких зарубежных исследований. Россия может участвовать в двусторонних межгосударственных соглашениях и многосторонних формах международного сотрудничества в рамках ВОЗ, PIC - PIC/S.
Регистрация лекарственных препаратов является важнейшим звеном государственного регулирования лекарственного рынка по всем параметрам: номенклатура допущенных к продаже препаратов, их эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества, информация для врачей и потребителей и т.д. [135]. Основные положения касающиеся системы регистрации ЛС в РФ, были установлены ФЗ «О лекарственных средствах» [163]. Эти положения дополняются и разъясняются в подзаконных актах, которые можно разделить на три категории. Первая касается функционирования самой регистрационной системы (соответствующие Административные регламенты [2,3], вторая - нормативные документы о порядке изучения ЛП (GLP, GCP и т.д.), третья - инструктивные материалы в отношении характера, объема, формата представления сведений в регистрационном досье [135]. В последнее время в регистрационную систему были внесены значительные изменения в направлении ее сближения с международной практикой и сокращения различий в отношении отечественных и зарубежных препаратов [2,3,152]. Структура регистрационного досье во многом приближена к общему техническому документу (Commoni technical document -CTD) [17,256,270]. Оптимизации основ функционирования системы регистрации ЛС положена BJ основу ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Создание государственной системы стандартизации- фармацевтической продукции неразрывно связано с подготовкой Государственной фармакопеи.
Информационно-аналитические исследования по подготовке стандартов, регламентирующих качество фармацевтических субстанций
В отечественной системе стандартизации лекарственных средств, общие подходы к оценке качества субстанций впервые были сформулированы в ОСТ 42-1-71 «Порядок разработки, согласования и утверждения нормативнотехнической документации на лекарственные средства и лекарственное растительное сырье» [175]. В ОСТ 42-1-71 были изложены требования к построению, содержании» и изложению фармакопейных статей как на готовые лекарственные формы, так и на «препараты, представляющие индивидуальные химические и биологические соединения (по сути субстанции)», перечислены показатели, необходимые для оценки качества субстанций, по ряду показателей приведены более подробные рекомендации по их содержанию и изложению («Описание», «Подлинность», «Испытание на специфические примеси»)
В ОСТ 42-506-96 «Порядок разработки согласования и утверждения нормативной документации на лекарственные средства и лекарственное растительное сырье» [177] и позднее в ОСТ 91500.05.001-00 [179] конкретизированы показатели качества, которые должны быть включены в нормативную документацию на субстанции в обязательном порядке, и те, введение которых определяется
- природой лекарственного вещества,
- технологией его получения,
- лекарственными формами, изготовляемыми из данной субстанции. Впервые общие фармакопейные требования к субстанциям установлены в 2001 г. в ОФС «Субстанции» ГФУ [52,58]. На момент издания ГФУ в других фармакопеях такая статьяютсутствовала.
Необходимость разработки самостоятельной монографии, в которой определены основные принципы стандартизации и оценки качества субстанций, была обусловлена повышением требований к активным и вспомогательным компонентам, используемым для производства готовых лекарственных форм.
Основная функция фармакопеи в современной системе обспечения- качества фармацевтических субстанций - установление минимальных требований к качеству и безопасности субстанций с использованием апробированных и достоверных методов анализа:
В 2002 г. в 4-е издание Ph.Eur. [303] включена монография «Субстанции для фармацевтического использования». В Ph.Eur.6.5 [305] монография содержит следующие разделы : «Определение», «Производство» (в краткой форме изложены способы получения субстанций), «Свойства», «Идентификация», «Тесты», «Количественное определение», «Маркировка». К тестам отнесены определение полиморфизма, родственных веществ, остаточных растворителей, испытания на стерильность, микробиологическую чистоту, пирогенность, бактериальные эндтоксины (табл. П.1).
Позднее вГФРБ [41] иГФ РК [45] также включены соответствующие общие фармакопейные статьи. Следует отметить, что в ГФУ (Дополнение I) [53] и ГФ РБ статья составлена из 2-х частей: требования Ph.Eur. и национальная часть. В ГФ РК вся статья - национальные требования.
В ГФ X издания были включены более 300 фармакопейных статей на субстанции. В 90-е гг. Фармакопейным комитетом РФ были подготовлены более 200 ФС на субстанции для ГФ XI. Проекты этих статей публиковались в журналах «Фарматека»[205 - 210], «Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств» [203, 204] . По не известным- причинам проделанная колоссальнаяработа не получила логического завершения, так как 3-й том, который должен был быть посвящен фармацевтическим субстанциям, так и не был издан. При проведении текущей экспертизы проектов нормативной документации на ЛС, подготовке ФСП специалисты руководствовались ОСТ 42-506-96 [177] и ОСТ 91500.05.001-00 [179], которые составляли основу для разработки общих подходов и требований к оценке качества и безопасности субстанций.
Необходимость подготовки частных фармакопейных статей на лекарственные вещества для ГФ XII определяет, важность формирования; основных подходов и принципов оценки качества субстанций, обеспечивающих их соответствие современному; уровню, требований: Для- решения; поставленной задачи нами проведены информационно- аналитические исследования и сравнительный анализ, методологических подходов., к. стандартизации, субстанций ведущих зарубежных фармакопей, руководств ІСИ, ЕМЕА. EDQM издано Technical Guide for the Elaboration of Monographs [347], в котором рассматриваются и обосновываются принципы разработки монографий на лекарственные и вспомогательные вещества для; Ph.Eur. Руководство, ICH Q6А [337]; предлагает методологию-разработки; спецификации на новые лекарственные вещества. Министерство здравоохранения5 Украины:, опубликовало «Руководства по качеству. Лекарственные средства. Спецификации. Контрольные испытания и критерии приемлемости»[227], подготовленные на основе руководств ICH.
Номенклатура субстанций для включениия в ГФ Х1Р была составлена на основании принадлежности к Перечню жизненно- необходимых, и важнейших лекарственных средств [187] и предложений российских производителей. Анализ показал, что на 35 субстанций из, 77 рекомендованных для включения в 1ч. ГФ XII ранее существовали; государственные стандарты качества в виде фармакопейных статей (табл. 7).
Основу методологического подхода к стандартизации субстанций составляют принципы формирования стандарта, регламентирующего качество субстанции, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа для контроля, обоснование вводимых пределов нормирования, подходы к использованию СО, изучение стабильности. Проведенный нами анализ 1145 монографий в Ph.Eur. 6.5 [ 305] и 1087 монографий на синтетические лекарственные вещества в USP 31 [364] показал, что методология ведущих зарубежных фармакопеи (USP, Ph.Eur.) имеет существенные различия, что обусловливает длительность и постепенность подготовки гармонизированных монографий.
Как уже отмечалось, при создании национальных фармакопейных стандартов приходится учитывать реальные возможности отечественной фармацевтической промышленности, уровень развития науки и техники, оснащенность контрольно-аналитических лабораторий, ограниченный ресурс банка ГСО, используемых в фармацевтическом анализе в РФ.
Определение понятия фармацевтической субстанции отличается в разных странах. В Ph.Eur., ВР, ГФ РБ, ГФУ (Дополнение 1) [41,53,284,305] понятие «субстанция для фармацевтического использования» распространяется как на действующие, так и на-вспомогательные вещества (табл. 8). В глоссарии для лекарственных веществ Ph.Eur. приведены в качестве синонимов термины: активное вещество (active substance), активный ингредиент (active ingredient), лекарственное вещество (drug substance), медицинская субстанция (medicinal substance) и активный фармацевтический ингредиент (active pharmaceutical ingredient). В руководстве ICH Q7 [338] дано, следующее определение активного фармацевтического ингредиента (сокращенно API): «Любое вещество (или смесь веществ), которое предназначено для использования в производстве ЛП и которое в производстве ЛП становится его активным ингредиентом. Такие вещества предназначены для оказания фармакологического действия или другого непосредственного воздействия в целях диагностики, ухода и обработки заболевания, а также воздействия на структуру и функции организма» [338].
ФЗ «О лекарственных средствах», ФЗ «Об обращении лекарственных средств», ОСТ 91500.05.001.-00 [179] определяют понятие субстанции как вещества, обладающего фармакологической активностью и определяющего эффективность лекарственного препарата (см. табл. 8), поэтому оно не распространяется на вспомогательные вещества. В ГФ РК также понятие «субстанция» распространяется на фармакологически активные вещества, которые выполняют функцию действующих веществ в ЛП.
До настоящего времени в РФ лекарственные вещества подлежали обязательной регистрации, а вспомогательные вещества - нет, поэтому практически было удобно использовать термин «субстанции» только для лекарственных веществ.
В ОФС «Фармацевтические субстанции» нами, дано следующее определение: «Фармацевтическая субстанция - стандартизованное биологически активное вещество или стандартизованная смесь биологически активных веществ, полученные методами синтеза или с применением биологических, молекулярно-генетических или клеточных технологий, предназначенные для приготовления лекарственных препаратов».[263].
Структура и содержание ФС на субстанции отличается от стандарта качества предприятия (ФСП/НД). Разделы «Упаковка», «Маркировка», «Транспортирование», «Хранение», «Срок годности» приводят в ФС при необходимости. ФСП/НД, в отличие от ФС, включает титульный лист, в котором отражены все участники процесса производства, компания - владелец регистрационного удостоверения, и спецификацию.
Совершенствование научно-методических»подходов, к стандартизации препаратов в лекарственной форме «таблетки»
В 2006 г. Россия получила статус «наблюдателя» в Европейской фармакопейной комиссии, что дало возможность нашей стране пользоваться монографиями Ph.Eur. Поскольку в Ph.Eur. не описаны готовые лекарственные формы, необходимо выработать национальные подходы к их стандартизации, соответствующие современному уровню требований.
Нами проведен сравнительный анализ 311 монографий на синтетические препараты в лекарственной форме «таблетки», описанные в ВР 2009 г, и 480 монографий в USP 31. Установлено, что методология ведущих зарубежных фармакопей (USP, ВР) в.формировании стандартов, регламентирующих качество- таблеток, имеет существенные различия. Эти различия касаются; концепции формирования стандарта качества, методических подходов к проведению испытании по конкретным показателям, использования стандартных образцов в методиках анализа, структуры, фармакопейных монографий.
Традиционно анализ всех ЛС проводится с целью установления подлинности, оценки чистоты и контроля содержания лекарственных веществ. При оценке качества препаратов дополнительно включаются испытания по характерным для данной лекарственной формы показателям.
В РФ в настоящее время оценка качества таблеток основана на требованиях ГФ XI, которая уже не отвечает современному уровню. В ОСТ 91500.05.1 — 00 [179] приведены показатели контроля качества таблеток и в кратком виде описаны правила построения, содержания и изложения стандартов качества на ЛП (т.е. на все, включенные в ОСТ 91500.05.001 - 00 лекарственные формы, в том числе на таблетки).
Согласно ОСТ 91500.05.001-00 нормативная документация производителя на препарат в лекарственной форме «таблетки» должна содержать следующие разделы:
1. Название препарата.
2. МНН
3. Состав
4. Описание
5. Подлинность
6. Средняя масса и однородность по массе
7. Тальк, аэросил, титана двуокись
8. Растворение или Распадаемость
9. Посторонние примеси (родственные соединения).
10. Микробиологическая чистота.
11. Однородность дозирования.
12. Количественное определение.
13. Упаковка.
14. Маркировка.
15. Транспортирование.
16. Хранение.
17. Срок годности.
Разделы 1-6, 8 — 10, 12-17 являются обязательными.
Структура и содержание фармакопейных статей (ФС) отличается от стандарта качества предприятия (ФСП/НД). ФС на препараты в лекарственной форме «таблетки» не содержат разделов «Состав», «Описание». Разделы «Упаковка», «Маркировка», «Транспортирование», «Хранение», «Срок годности» приводят в ФС при необходимости. ФСП / НД, в отличие от ФС, включает титульный лист, в котором отражены все участники производства препарата, компания - владелец регистрационного удостоверения, и спецификацию.
В ОСТ 91500.05.001-00 не приведены критерии необходимости включения тех или иных показателей в спецификацию, не обосновывается выбор методов анализа и взаимосвязь между используемыми методами при формировании спецификации.
Для разработки нормативной базы, регламентирующей качество препаратов в лекарственной форме «таблетки», перед нами стояла задача — провести сравнительный анализ требований ведущих зарубежных фармакопей.к оценке качества и безопасности таблетированных препаратов, оценить отечественный опыт, чтобы определить основные подходы к стандартизации таблеток для перорального применения.
Состав. Этот раздел является обязательным только для стандартов- предприятий. В подготовленных нами Методических рекомендаций «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на лекарственную форму «таблетки» перечислены требования к изложению этого-раздел а, приведены примеры, написания состава для таблеток, покрытых, оболочкой, таблеток без оболочки. Отмечается, что состав приводят на одну таблетку с указанием количеств действующих и вспомогательных, веществ (отдельно выделяют вещества, относящиеся к оболочке таблетки) и номинальной массы таблетки. Указывают модифицированные международные непатентованные названия веществ в именительном падеже, допускается приводить в скобках их торговые названия. Количество десятичных знаков должно быть одинаковым пршуказании количества каждого вещества. В НД для всех компонентов приводят нормативные документы, регламентирующие их качество, в ФСП — фирму-производитель и страну для действующих веществ [170] и нормативные документы - для вспомогательных. Вещества, используемые в технологическом процессе и не содержащиеся в готовой лекарственной форме (например, вода, органические растворители), в состав не включаются, а при необходимости их остаточное содержание регламентируется в соответствующих разделах.
Описание. Данный показатель отсутствует в фармакопейных статьях ввиду разнообразия формы, цвета, маркировки таблеток, но является обязательным в нормативной документации производителя. Основные требования к описанию таблеток приводятся в общих фармакопейных статьях (монографиях), регламентирующих качество лекарственной формы. В проект ОФС «Таблетки» для ГФ XII включено следующее описание: «Таблетки обычно представляют собой прямые круглые цилиндры с плоской или двояковыпуклой верхней и нижней поверхностью, цельными краями. Таблетки могут иметь и иную форму,например, овальную многоугольную и др. Возможно наличие фаски. Если не указано иначе в частной фармакопейной статье, поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной. На поверхности могут быть нанесены штрихи, риски для деления, надписи и другие обозначения. Таблетки диаметром. 9 мм и более должны иметь риску».
ОЄТ 42-506-96 [177] предусматривал контроль геометрических размеров таблетки, описание вида в изломе. В настоящее время геометрические размеры контролируются в рамках производственного процесса, а.вид на поперечном разрезе таблеток, покрытых оболочкой, рекомендуется описывать, если ядро таблетки при хранении, меняет окраску или, если оболочка и ядро окрашены в разные цвета.
Оценка внешнего вида должна проводиться на 20 таблетках.
84 % врачей считают необходимым, чтобы идентификация разных дозировок по внешнему виду была максимально простой: по цвету, наличию гравировки, надпечатки на таблетке, по форме [151], поэтому при экспертизе обращается внимание на наличие внешних различий таблеток препарата разных дозировок.
Подлинность. Установление подлинности относится к универсальным испытаниям для всех ЛП. Анализ монографий на синтетические препараты в лекарственной форме «таблетки», описанные в ВР 2009 г. и USP 31 показал, что метод ИК-спектрометрии находит все большее применение не только при установлении подлинности фармацевтических субстанций, но и в анализе готовых лекарственных форм (табл. 26), причем речь идет не о методе неразрушающего контроля, а об обычном, когда предварительно должна быть проведена пробоподготовка, обеспечивающая извлечение действующего вещества из таблетки. Практически половина монографий на таблетки в ВР 2009 г. и более трети монографий в USP 31 включают этот метод.
Программное обеспечение оценки однородности дозирования и проверка препаратов отечественного производствами соответствии требованиям проекта ОФС «Однородность дозирования»
Для оптимизации процесса обработки данных, получаемых при испытании на однородность дозирования, нами был составлен алгоритм необходимых вычислений, разработаны основные аспекты работы программы, дизайн интерфейса (Приложение 7). Программа написана на языке C# для операционных систем серии Windows ХР, Vista, Seven и последующих. Она универсальна для всех современных языковых версий Windows, не требует установки, что упрощает ее использование. Время, которое требуется для обсчета данных, определяется временем ввода 10 (или в случае II этапа — 30) числовых значений. Обсчет происходит в течение 2-3 секунд. Одновременно распечатывается протокол и выводятся исходные данные, все промежуточные рассчитываемые значения и конечный результат в виде показателя приемлемости.
Программа была апробирована на архивных данных, полученных при проведении фармацевтической.экспертизы, выборочного и предварительного контроля ЛП в ФГУ НЦ ЭСМП, и результатов, представленных производителями. Получен Актами о внедрении в ФГУ «Центр контроля качества лекарственных средств и медицинских измерений» Управления делами Президента РФ (март 2010 г.); контрольно-аналитической лаборатории «Фармана- лиз» (исх. № 52 от 12 апреля 2010 г.), контрольно - аналитической лаборатории ООО «КРКА-РУС» (Приложение 10), в которых отмечается, что программа обеспечивает процесс оптимизации и ускорения обработки результатов испытаний на однородность дозирования.
Для оценки соответствия требованиям проекта. ОФС «Однородность дозирования» лекарственных препаратов, выпускаемых в РФ, нами проведена обработка данных, которые были получены при. контроле отечественных препаратов на.соответствие требованиям ГФ XI по однородности дозирования и однородности массы. Аналогичная проверка на соответствие требованиям гармонизированной монографии, была осуществлена EDQM [327].
Всего были обработаны результаты контроля 137 сериях (86 препаратов) 26 отечественных производителей в лекарственной форме:
- таблетки (81 серия 59 препаратов), из них 20 серий составляют таблетки покрытые пленочной оболочкой и-1 серия — таблетки, покрытые оболочкой, отличной от пленочной (табл.П;8.1., П.8.5)
- капсулы (32 серии 16 ЛП) (табл. П.8.21; П.8.6.)
- суппозитории (23 серии 10 препаратов) (табл. П.8.З., П.8.4.),
- порошок для приготовления раствора для приема внутрь (1 серия) (табл.П.8.4.).
Все серии соответствовали требованиям ГФ XI по однородности дозирования и однородности массы.
Проект ОФС устанавливает, в каких случаях возможно применение способа 2 (расчетного определения содержания действующих веществ по массе единиц дозированного препарата). Оценка однородности: дозирования на основании результатов прямого определения содержания действующих веществ проведена на 110 сериях 71 препарата ( табл.П.8.1.— П.8.З.). Для 27 серий 15 ЛП однородность дозирования основана на данных, полученных при. проведении анализа по показателям «Средняя масса и однородность массы» и «Количественное определение» (табл. П.8.4. - П.8.6.). Проверка показала, что для.7 препаратов 6 производителей необходимо провести II этап испытания, дополнительно на 20 образцах (табл.П.8.1. - П.8.З.). В нескольких случаях одна из нескольких проверенных серий , конкретного! ЛП не.соответствовал а-требованиям, на I этапе; теста, что свидетельствует о недостаточной отработке технологического процесса производства, так как не достигается постоянство характеристик фармацевтической продукции, от серии к серии. Производители были уведомлены о необходимости доработки технологии для производства препаратов , необходимого качества. В остальных случаях все серии препаратов; удовлетворяют требованиям проекта ОФС «Однородность дозирования».
Проверка, программы, при проведении исследования и полученные сторонние отзывы подтверждают ее эффективность, она может быть рекомендована для использования в лабораториях по контролю качества ЛП.
Для оценки однородности фармацевтической продукции; выпускаемой отечественными предприятиями, нами применен квантильный анализ, [24, 119]. Непараметрические статистические методы , к. которым относится квантильный анализ, не требуют традиционных допущений о нормальности распределения, генеральной совокупности. Медиана, которая , служит сверткой положения для центра распределения, и межквартильный размах в качестве оценки разброса значений изучаемой выборки более устойчивы к поведению распределений на «хвостах», чем выборочное среднее и выборочная дисперсия [24]. Особый интерес для интерпретации представляет квантильный метод при анализе нескольких распределений.
Нами проведено сравнение по следующим группам препаратов:
1. Таблетки зарубежного и отечественного производства с дозировкой « менее 25 мг» (рис. 15А) (прямое определение однородности дозирования).
2. Таблетки отечественного производства с дозировкой «менее 25 мг» и «от 25 до 50 мг» (прямое определение однородности дозирования) (рис. 16).
3. Капсулы зарубежного и отечественного производства с дозировкой « не более 50 мг» (прямое определение однородности дозирования) (рис. 15Б).
4. Суппозитории отечественного производства с дозировкой «не более 50 мг» (рис. 16).
4.Препараты, выпущенные разными производителями (ОАО «Акрихин», ФГУП «Мосхимфармпрепараты», ООО «Озон», ЗАО «Северная звезда», «Нижфарм») (рис. 17).
Для сравнения использованы данные, полученные EDQM при контроле препаратов, находящихся на рынке ЕС [327].
Было установлено, что распределение значений показателей приемлемости для зарубежных препаратов характеризуется меньшим разбросомш более низкими абсолютными величинами (рис. 15). Обращает внимание тот факт, что значения верхнего квартиля распределения, полученного для таблеток (7,89) и капсул (6,89) зарубежного производства, на уровне и соответственно ниже, чем значения медианы, полученные по результатам вычислений для таблеток (7,84) и капсул (11,15) отечественного производства.
Несмотря на отсутствие прямого контроля содержания лекарственных веществ в единице дозирования, фармацевтическая продукция, представленная на европейском рынке, более однородная, чем отечественная (которая контролировалась по показателю «Однородность дозирования» в соответствии с требованиями ГФ XI). В определенной мере это подтверждает тот факт, что производство препаратов в соответствии с требованиями GMP обеспечивает высокое качество фармацевтической продукции даже при отстутствии непосредственного контроля соответствующего показателя.
