Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время Российский фармацевтический рынок характеризуется большим числом воспроизведенных препаратов (дженериков) как различных зарубежных, так и отечественных производителей. В связи с этим актуальной является проблема изучения и сравнения эффективности воспроизведенных и оригинальных зарубежных и отечественных препаратов.
Эффективность лекарственного препарата (ЛП) системного действия во многом связана с его поступлением в системный кровоток. Для оральных твердых дозированных лекарственных форм (ЛФ) поступление в кровь определенного количества действующего вещества (ДВ) за фиксированный интервал времени определяется следующими этапами: высвобождение ДВ из ЛП, растворение или солюбилизация ДВ в условиях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и прохождение действующего вещества через стенки ЖКТ.
Смоделировать поведение ДВ in vitro для твердых дозированных форм немедленного высвобождения в большой степени способно испытание «Растворение».
Согласно Руководству ВОЗ по регистрационным требованиям в случае корреляции данных растворения in vitro и абсорбции in vivo, оценка эффективности и безопасности дженериков может проводиться по результатам испытания «Растворение» при сравнении их биоэквивалентности со стандартом, за который принимается оригинальный препарат, выпускаемый предприятием-изготовителем в соответствии с патентным правом на лицензию и эксклюзивную технологию его производства.
С введением в 2003 г. на территории Российской Федерации обязательной фармацевтической экспертизы НД с лабораторной проверкой аналитических методик в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора испытание «Растворение» проводится в обязательном порядке при процедурах первичной регистрации и перерегистрации в связи с изменением аналитических методик или состава ЛП.
Испытание «Растворение», как известно, также используется при разработке твердых дозированных ЛФ для подбора наиболее подходящих вспомогательных веществ и их пропорций, оптимизации технологического процесса, приведения в соответствие высвобождения ДВ из создаваемых ЛФ с высвобождением из ЛП сравнения, установления стабильности ЛП и подтверждения постоянства качества и характеристик ЛП после внесения изменений в состав ЛФ или производственный процесс (оптимизации производства, смене оборудования или места производства).
Более подробные и объективные сведения об исследуемом ЛП в испытании «Растворение» могут быть получены при изучении высвобождения ДВ не по одной точке, как описано в общей фармакопейной статье 42-0003-04 «Растворение» и зарубежных фармакопеях, а по профилям растворения с дальнейшим использованием модель-зависимых и модель-независимых методов сравнения полученных профилей растворения, в том числе, коэффициентов подобия и различия, как рекомендовано FDA.
Учитывая вышеизложенное, очевидна актуальность проблемы рационального использования испытания «Растворение» при изучении фармацевтической эквивалентности ЛП на различных этапах их регистрации и перерегистрации, из которой вытекает необходимость разработки унифицированных требований к проведению испытания «Растворение», отвечающих современным возможностям испытания.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является изучение проблемы фармацевтической эквивалентности твердых дозированных ЛФ при внесении изменений в состав уже зарегистрированных ЛП и регистрации воспроизведенных ЛП по результатам теста «Растворение».
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:
-
Изучить научную литературу и нормативные документы ВОЗ, ЕЭС и FDA по оценке эффективности и безопасности воспроизведённых твердых дозированных ЛФ с использованием испытания «Растворение»; выбрать наиболее подходящий способ сравнения профилей растворения с целью определения фармацевтической эквивалентности твердых дозированных ЛФ .
-
Оценить наличие фармацевтической эквивалентности твердых дозированных ЛФ относительно препаратов сравнения на этапе первичной регистрации или перерегистрации в связи с изменением состава.
-
Сравнить высвобождение воспроизведенных твердых дозированных ЛФ по тесту «Растворение» относительно инновационных ЛП на пострегистрационном этапе (на примере таблеток ципрофлоксацина гидрохлорида и таблеток протионамида различных производителей).
-
Разработать Руководство по проведению испытания «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка», включающее в себя рекомендации по выбору типа прибора, среды растворения, общие замечания о проведении испытания «Растворение», а также описание процессов механической калибровки и калибровки с использованием калибраторов USP.
Научная новизна исследования. Проведен сравнительный анализ фармацевтической эквивалентности воспроизведенных ЛП относительно оригинальных ЛП или дженериков с установленной биоэквивалентностью на этапах регистрации, а также ЛП с измененным составом относительно ЛП первоначального состава при перерегистрации с связи с изменением состава на основании изучения профилей растворения 242 пар ЛП отечественных и зарубежных производителей, относящихся к различным фармакотерапевтическим группам.
Показана значимость изучения высвобождения ЛВ из оральных твердых дозированных ЛФ для характеристики качества дженериков по отношению к оригинальным ЛП, а также для контроля за постоянством состава и производственных условий выпускаемых ЛП.
Проведено исследование фармацевтической эквивалентности таблеток, содержащих ципрофлоксацина гидрохлорид и протионамид различных производителей, представленных на отечественном рынке.
Практическая значимость исследования. Результаты исследования фармацевтической эквивалентности использованы при принятии решения о регистрации или перерегистрации испытуемых ЛП.
Разработано Руководство по проведению испытания «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка», в которое вошли методические рекомендации по:
- проведению испытания «Растворение»,
- калибровке приборов растворения.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), на II всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005), на заседании Секции №2 Ученого совета ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора (Москва, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института стандартизации и контроля лекарственных средств по теме «Разработка и совершенствование нормативной базы по стандартизации лекарственных средств».
На защиту выносятся:
1. Результаты сравнительного анализа фармацевтической эквивалентности 242 пар ЛП на этапе первичной регистрации и перерегистрации в связи с изменением состава.
2. Результаты изучения фармацевтической эквивалентности на пострегистрационном этапе двух групп препаратов, относящихся к различным классам по системе биофармацевтической классификации.
3. Результаты исследований по калибровке прибора для определения растворения.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальной части, общих выводов, списка литературы и 8 приложений. Диссертационная работа проиллюстрирована 46 таблицами и 44 рисунками. Библиографический указатель включает 126 источников, из них 103 на иностранных языках.
