Введение к работе
Актуальность темы
В настоящее время в Российской Федерации (РФ) зарегистрировано к медицинскому применению большое количество воспроизведенных лекарственных средств (ЛС), доля которых согласно данным розничного аудита колеблется от 77 до 95% (Раменская Г.В., Шохин И.Е., 2009; Рейхарт Д.В., 2010; Давыдова К.С., 2011). Воспроизведенное ЛС – это ЛС, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций, в такой же лекарственной форме (ЛФ), что и оригинальное (инновационное) ЛС, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального ЛС (Федеральный Закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»). Их преимущество заключается в относительно невысокой стоимости по сравнению с инновационным ЛС, поскольку создание и регистрация воспроизведенного ЛС не требует больших материальных затрат, которые необходимы при разработке, исследовании и внедрению на рынок нового оригинального ЛС.
Важной задачей регуляторных органов здравоохранения является обеспечение надлежащего контроля и организации проведения исследований, которые подтверждают эффективность, безопасность и качество воспроизведенных ЛС. Качество оценивают фармакопейными методами, которые описаны в нормативном документе на исследуемое ЛС. Для того, чтобы подтвердить эффективность и безопасность воспроизведенного ЛС проводят только исследования биоэквивалентности, в отличие от оригинального ЛС, проходящего все 4 фазы клинических исследований в соответствии со стандартами GMP (Рейхарт Д.В., 2010). Соответствие эффективности и безопасности (терапевтического эффекта) инновационного и воспроизведенного ЛС обеспечивает их терапевтическую эквивалентность, т.е. взаимозаменяемость в клинической практике. Для того, чтобы установить подобную эквивалентность в РФ проводятся следующие испытания: сравнительные клинические исследования и исследования биоэквивалентности на здоровых добровольцах, а также сравнительные исследования in vitro (кинетика растворения для оценки эквивалентности различных дозировок одного ЛС) (Давыдова К.С. и др., 2010). В настоящее время за рубежом для ряда воспроизведенных ЛС такую оценку взаимозаменяемости возможно установить на основании только сравнительных испытаний in vitro, которые включают в себя изучение биофармацевтических свойств лекарственных веществ (ЛВ), рассмотрение состава вспомогательных веществ (ВВ), определение скорости растворения и оценку эквивалентности профилей растворения. Подобное установление взаимозаменяемости воспроизведенного с оригинальным или, в случае его отсутствия на фармацевтическом рынке, с широко распространенным референтным ЛС называется процедурой «биовейвер», в основе которой лежит Биофармацевтическая Классификационная Система (БКС) ЛВ. В РФ с сентября 2010 года введены Методические Рекомендации для производителей по оценке результатов изучения сравнительной кинетики растворения ЛС, а также эквивалентности in vitro генерических ЛС согласно процедуре «биовейвер» (Утверждены Росздравнадзором, 2010), которые не носят регуляторного характера. За рубежом оценка взаимозаменяемости in vitro проводится согласно нормативным документам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), Европейского Медицинского Агентства (EMA) в отношении процедуры «биовейвер».
Поскольку проведение исследований биоэквивалентности на здоровых добровольцах является трудоемким, дорогостоящим и затруднительным процессом как с этической, так и с материальной точек зрения, то использование процедуры «биовейвер» будет представлять наибольший интерес для фармацевтических компаний, которая позволит сократить расходы и время на подготовку регистрационного досье воспроизведенного ЛС. В РФ направление «биовейвер» в настоящее время широко развивается, перспективы его использования в фармацевтической регуляторной практике имеют большое значение. Таким образом, оценка эквивалентности in vitro согласно процедуре «биовейвер» является современным, перспективным и быстро развивающимся направлением исследований, поэтому тему следует признать актуальной.
Цель исследования – оценить эквивалентность in vitro воспроизведенных нестероидных противовоспалительных средств II класса Биофармацевтической Классификационной Системы.
Задачи исследования:
1)изучить биофармацевтические свойства ибупрофена, кетопрофена и пироксикама на основании анализа данных из литературных источников;
2)разработать методики определения биофармацевтической растворимости субстанций ибупрофена, кетопрофена и пироксикама;
3)рассмотреть состав вспомогательных веществ изучаемых ЛС ибупрофена, кетопрофена и пироксикама;
4)разработать методики изучения сравнительной кинетики растворения ЛС ибупрофена, кетопрофена и пироксикама;
5)определить скорость растворения ибупрофена, кетопрофена и пироксикама из ЛФ;
6)провести валидацию разработанной методики изучения сравнительной кинетики растворения (на примере ЛС кетопрофена);
7)оценить эквивалентность in vitro изучаемых ЛС.
Научная новизна. Впервые проведена оценка эквивалентности in vitro для воспроизведенных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) II класса БКС ибупрофена отечественных производителей, кетопрофена и пироксикама в соответствии с процедурой «биовейвер». По результатам серии экспериментов показано, что ЛВ II класса БКС, обладающие слабыми кислотными свойствами, являются потенциальными для проведения процедуры «биовейвер».
Практическая значимость результатов исследования. Методики изучения сравнительной кинетики растворения внедрены в работу филиала «Клиническая фармакология» Научного Центра Биомедицинских Технологий РАМН и успешно используются для установления эквивалентности in vitro ЛС ибупрофена, кетопрофена и пироксикама.
Подготовлены проекты монографий по биовейверу на кетопрофен (Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Ketoprofen) и пироксикам (Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Piroxicam) в сотрудничестве с Международной Фармацевтической Федерацией.
Апробация работы проведена на кафедре фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (27 декабря 2011).
Основные результаты работы доложены и обсуждены на II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, октябрь 2010); VII Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, октябрь 2010); Всероссийской конференции «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, декабрь 2010), Итоговой всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, январь 2011); 66-й Региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, январь 2011); VII научно – практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Москва, май 2011).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в проведении экспериментальных исследований, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично разработаны методики, проведена аналитическая и статистическая обработка результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально - теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, из них 7 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической и токсикологической химии Первого МГМУ имени И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований». Номер государственной регистрации: 01.2.006 06352.
Положения, выносимые на защиту
1.Результаты оценки биофармацевтических свойств ибупрофена, кетопрофена и пироксикама.
2.Методики изучения сравнительной кинетики растворения для ЛС ибупрофена, кетопрофена и пироксикама.
3.Результаты оценки эквивалентности in vitro ЛС ибупрофена, кетопрофена и пироксикама в соответствии с процедурой «биовейвер».
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 95 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), выводов к разделу обзор литературы, материалов и методов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), общих выводов, списка литературы и 11 приложений. Диссертация включает 19 таблиц и 20 рисунков. Библиографический список содержит 118 источников, из них 86 на иностранном языке.
![Влияние аллелей полиморфных генов системы HLA II класса, фолатного обмена, гемостаза и детоксикации на репродукцию человека [Электронный ресурс]](/i/i/4357/184412.png "Влияние аллелей полиморфных генов системы HLA II класса, фолатного обмена, гемостаза и детоксикации на репродукцию человека [Электронный ресурс] Бескоровайная Татьяна Сергеевна")