Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы 11
1.1. Кремнийсодержащие вспомогательные вещества и их использование в фармацевтической практике 11
1.2. Характеристика, получение и свойства кремнийсодержащих вспомогательных веществ 15
1.3. Безопасность применения кремнийсодержащих вспомогательных веществ в составе лекарственных препаратов 33
Выводы из главы 1 40
Глава II Объекты исследования и оборудование, используемое в работе, сравнение требований нормативных документов к качеству кремнийсодержащих вспомогательных веществ 41
2.1. Объекты исследования 41
2.2. Используемое оборудование 42
2.3. Сравнение требований нормативных документов 43
Выводы из главы II 61
Глава III Описание и растворимость кремнийсодержащих вспомогательных веществ 62
3.1. Описание 62
3.2. Растворимость 58
Выводы из главы III - 70
Глава IV Подтверждение подлинности кремнийсодержащих вспомогательных веществ 71
4.1. Качественные реакции 71
4.2. ИК-спектроскопия 81
4.3. Методики отличия кремния диоксида коллоидного водного от безводного 89
Выводы из главы IV 89
Глава V Чистота 91
5.1. Неорганические примеси 92
5.1.1. Специфические методы определения примесей 93
5.1.1.1. Галогениды (хлориды и фториды) 93
5.1.1.2. Сульфаты 95
5.1.1.3. Карбонаты 97
5.1.1.4. Сернистые соединения 97
5.1.1.5. Металлы 98
5.1.1.5.1. Индивидуальное определение кальция, магния, железа, алюминия и свинца 99
5.1.1.5.2. Определение тяжелых металлов 111
5.1.1.6. Мышьяк 113
5.1.2. Неспецифичные методы определения примесей 118
5.1.2.1. Кислотность или щелочность 118
5.1.2.2. Вещества, растворимые в воде 121
5.1.2.3. Вещества, растворимые в хлористоводородной кислоте 121
5.2. Органические примеси или органические вещества 122
5.3. Остаточные растворители 122
Выводы из главы V 123
Глава VI Количественное определение кремнийсодержащих вспомогательных веществ 125
6.1. Количественное определение по кремнию 126
6.2. Количественное определение по магнию 140
6.3. Количественное определение по кальцию 144
Выводы из главы VI 146
Глава VII Изучение возможности использования ИК спектроскопии для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных формах 147
7.1. Подтверждение подлинности талька в смесях вспомогательных веществ 147
7.2. Подтверждение подлинности талька в лекарственных препаратах методом ИК-спектроскопии 150
Выводы из главы VII 155
Общие выводы 156
Список литературы 159
Приложение 174
- Характеристика, получение и свойства кремнийсодержащих вспомогательных веществ
- Качественные реакции
- Количественное определение по кремнию
- Подтверждение подлинности талька в лекарственных препаратах методом ИК-спектроскопии
Введение к работе
Актуальность исследования. Возрастающее требование к безопасности, эффективности и качеству лекарственных препаратов обусловливают необходимость разрабатывать новые и совершенствовать существующие методы анализа и подходы к стандартизации исходного сырья, используемого для их изготовления, в том числе вспомогательных веществ. Это реализуется в создании особой градации качества субстанций «для фармацевтического применения».
Одной из важных групп вспомогательных веществ, широко используемых при производстве лекарственных препаратов, являются кремнийсодержащие вспомогательные вещества (КСВВ), к которым относятся тальк, кремния диоксид коллоидный безводный и кремния диоксид коллоидный водный, кальция силикат, магния силикат и магния трисиликат. Все они включены в ведущие зарубежные фармакопеи.
В России контроль качества талька осуществляется по ФС 42-0066-01, магния трисиликата – по ст. 386 ГФ Х, срок действия которых истек; качество кремния диоксида коллоидного безводного, используемого в фармации под торговым названием «Аэросил», оценивается по ГОСТ 14922-77, в котором отсутствует указание о возможности применения его для фармацевтических целей. Фармакопейные стандарты качества на кремния диоксид коллоидный водный, кальция силикат и магния силикат в России не разработаны.
Сравнительный анализ требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству указанных веществ показал, что они значительно различаются по нормам допустимых отклонений, методам и методикам анализа и нуждаются в гармонизации.
Таким образом, разработка фармакопейных статей на КСВВ, гармонизированных с требованиями зарубежных фармакопей, является актуальной проблемой фармацевтической науки на современном этапе ее развития.
Цель работы и основные задачи исследования. Настоящее исследование посвящено разработке комплексного подхода к стандартизации КСВВ с учетом современных требований к фармацевтическому анализу. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
провести сравнительный анализ уровня требований отечественных и зарубежных нормативных документов к качеству КСВВ;
изучить требования к внешнему виду и растворимости КСВВ;
изучить методы и методики анализа, используемые для подтверждения подлинности, определения чистоты и количественного определения исследуемых веществ, и выбрать оптимальные и унифицированные;
составить проекты фармакопейных статей на КСВВ, гармонизированные с требованиями зарубежных фармакопей, по исследуемым разделам;
изучить возможность использования ИК-спектроскопии для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных препаратах.
Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное изучение КСВВ с учетом современных требований фармацевтической науки и с использованием современных физико-химических методов анализа.
Показано, что методики подтверждения подлинности КСВВ, описанные в разных фармакопеях, являются гармонизированными; проведена их внутригрупповая унификация.
Впервые изучены спектральные характеристики КСВВ в ближней ИК-области и показана возможность использование данного метода для подтверждения подлинности талька, магния трисиликата и кальция силиката в субстанциях.
Впервые показана возможность использования НПВО для подтверждения подлинности КСВВ в субстанциях. Предложенная методика является более быстрой, объективной, чем используемая в настоящее время методика ИК-спектроскопии пропускания в таблетках с калия бромидом.
Установлено, что кальция силикат, магния трисиликат и кремния диоксид коллоидный безводный в процессе смешивания с калия бромидом и формирования диска для получения ИК спектра пропускания легко абсорбируют воду из воздуха.
Установлено, что методики определения примесей солей кальция и магния в тальке с помощью комплексонометрического титрования содержат систематическую погрешность (завышено количество индикатора и указана ошибочная величина рН среды при титровании).
Доказано, что методики определения примесей солей железа, мышьяка и тяжелых металлов являются гармонизированными в отношении КСВВ. Проведена внутригрупповая унификация методик определения чистоты КСВВ.
С помощью процедуры валидации установлено:
методики количественного определения КСВВ по кремнию с сжиганием и без сжигания в присутствии фтористоводородной кислоты являются гармонизированными в отношении кремния диоксида коллоидного безводного и магния трисиликата и не гармонизированными в отношении кальция силиката;
фармакопейные методики количественного определения КСВВ по магнию являются гармонизированными;
методика количественного определения КСВВ по кальцию содержит систематическую погрешность (завышено содержание объема титранта, добавляемого первоначально к испытуемому раствору).
Установлено, что НПВО может быть использовано для подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и некоторых лекарственных препаратах.
Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны 3 проекта ФС: «Тальк», «Кремния диоксид коллоидный водный», «Кремния диоксид коллоидный безводный» и 2 проекта ОФС «Испытание на чистоту и допустимые примеси. Испытание на мышьяк» и «Испытание на чистоту и допустимые примеси. Испытание на соли железа».
Разработаны методики подтверждения подлинности талька в смесях вспомогательных веществ и лекарственных препаратах.
Положения, выносимые на защиту. Комплексный подход к стандартизации КСВВ.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научной конференции ПГФА (Пятигорск, 2006г.), научно-практической конференции ФГУ «НЦЭСМП» «Современные методы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (Москва, 2006 г.), научной конференции ИСКЛС ФГУ «НЦ ЭСМП» (Москва 2006 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, 2 из них – в журналах, рекомендованных ВАК.
Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнена в соответствии с комплексной темой ИКЛС ФГУ «НЦЭСМП» «Анализ и стандартизация вспомогательных веществ».
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста (без приложения), состоит из введения, обзора литературы, 7 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы. Диссертационная работа проиллюстрирована 38 таблицами и 48 рисунками. Список литературы включает 140 источников.
Характеристика, получение и свойства кремнийсодержащих вспомогательных веществ
Для правильного подхода к стандартизации любого вещества необходимо иметь информацию о технологическом процессе его получения, очистке и его свойствах. Эти вопросы рассмотрены в данном разделе главы.
Тальк (CAS 14807-96-6) - природный гидросиликат магния, имеющий структурную формулу Mg3Si4Oio(OH)2 или Mg6(OH)4[Si802o], или Mgi2Si1604o [102]. Теоретически он содержит магния оксида (MgO) - 31,90 %, кремния диоксида (Si02) - 63,40 % и связанной воды (Н20) - 4,7 % [102], по данным Шабровского комбината указанные соединения в тальке находятся в следующих соотношениях: 31,74 %, 63,5 % и 4,8 %, соответственно [http://uraltalc.ru/prod.html]. Это самый мягкий минерал, тальк имеет твердость 1 по шкале Мооса [78].
Являясь природным материалом, тальк широко встречается в природе и его добычу осуществляют на всех континентах мира. Сегодня мировым лидером по добыче талька является Китай, далее следуют США, Индия, Бразилия, Франция, Иран, Австралия, Россия, Австрия, Мексика и т.д. [36].
На территории Российской Федерации имеются три крупных месторождения талька. Два из них расположены в Среднем Урале: Шабровское тальк-магнезитовое (ОАО «Шабровский тальковый комбинат») и Миасские тальковые месторождения-(ЗАО «Уралтальк» ил и-Миасский- талько вый ком- бинат), одно - в Восточных Саянах: Онотское месторождение стеатитового талька (ООО «Байкальские минералы»). Кроме этого, выявлена Западно-Прибайкальская тальконосная провинция. Из указанных месторождений талька наиболее чистым является Онотское, в руде которого не обнаружено не только амфибол (асбестобразующих веществ), но и кристаллического кварца. Кроме того, онотский тальк отличается крайне низким содержанием тяжелых металлов (сотые и тысячные доли процента). Благодаря этому, тальковая продукция из руд Онотского месторождения может свободно применяться в фармацевтической, косметической и пищевой промышленности.
Тальк рассматривают как вторичный минерал, который образуется в результате превращения безалюминиевых магния силикатов, в частности амфибола или пироксена. Он часто представляет собой псевдоморфоз, сохраняющий кристаллическую структуру исходного минерала (магнезит, ортоклаз, дистен, пироп, кварц и др.), хотя и отличающийся от него по химическому составу. Нередко наблюдается образование его из лучистого камня, роговой обманки, авгита, бронзита, оливина и др. Все это указывает на водный способ происхождения талька.
Формирование структуры талька можно описать следующим уравнением [23, 31]: 2Si205 + Mg3(OH)6 - 40Н = Mg3[Si4O10](OH)2 (1)
Как видно из приведенной формулы и уравнения реакции (1), тальк является кислородным соединением кремния и магния [51, 52].
Известны следующие разновидности талька:
- миннесотаит (содержание Fe 50-80 ат. %);
- виллемсеит — содержит никель;
- стеатит (жировик) — плотный, массивный;
- агалит — тонковолокнистый; .
- благородный тальк — прозрачный, светлый.
Обычно тальк встречается в виде мелкочешуйчатых, часто сланцеватых масс, иногда крупнопластинчатых выделений без правильных граней; реже он образует тонкокристаллические массивные агрегаты (стеатит) или искривлённые кристаллы [14, 51]. В виде порошка он имеет высокую отражательную способность.
Тальк, как правило, имеет белый цвет [83]. В зависимости от места получения и вида тальк различается по степени белизны. При исследовании 21 образца из пяти стран была найдена корреляция между степенью белизны талька и потерей в массе его при прокаливании при температуре 1000 С, при высушивании при температуре 500 С, содержанием в нем примесей карбонатов, солей магния и железа [127].
На ощупь тальк липкий и жирный, по этим свойствам его часто называют «жировик» или «мыльный камень». Имеет плотность от 2,62 до 2,85 г/см , у талька с высоким содержанием железа плотность может достигать 3,03 г/см , молекулярная масса талька составляет около 379,27 [23, 51, 52].
Тальк - химически инертен, является щёлоче- и кислотоустойчивым соединением (целиком разлагается только в фтористоводородной кислоте), проявляет гидрофобные свойства и с водой образует суспензию с величиной рН среды от 8,5 - 10,0. Плавится при температуре около 1530 С и в обожженном состоянии он термостоек. Его удельная масса находится в пределах 2,7 - 2,8. Тальк обладает плохой тепло- и электропроводностью [23, 51, 78].
По строению тальк представляет собой кристаллическую решетку (рис.1), которая образует слой магния оксида, обрамленный двумя слоями неполярных тетраэдров кварца и кислорода. Трехслойные кристаллы талька обладают очень сильной внутренней связью, но между собой связаны очень слабо. Это определяет многие физические и механические свойства талька: мягкость, жирность, скользкость, прилипаемость и измельчаемость [23, 51].
Тальк часто залегает вместе с другими минералами, наиболее часто из них встречаются тремолит, хлорит или магнезит. Поэтому в зависимости от источника получения тальк может содержать в качестве примесей разные соединения: итальянский - кальция силикат, индийский - алюминия и железа оксиды, французский - алюминия оксид, американский - кальция карбонат (Калифорния), железа оксид (Монтана), алюминия и железа оксиды (Северная Каролина) или алюминия оксид (Алабама) [23, 44, 78].
В составе талька магний может изоморфно замещаться на железо (не более 5 %). Тальк содержит также примеси никеля, марганца, алюминия, натрия, титана [23, 44].
Исследование 85 образцов талька из 15 стран, проведенные испанскими учеными, показало, что чистота субстанции указанного вещества варьировала от 47 до 93 % [127].
Тальк используется во многих отраслях промышленности (резиновой, бумажной, лакокорасочной, парфюмерно-косметической, фармацевтической, пищевой и др.), указанные примеси способствуют выполнению им определенных технологических функций [36]. Например, хлорит необходим в составе талька при применении его в керамике. По этой причине на рынке существуют разные марки талька (табл.2).
В фармации применяется тальк пищевой марки А-2. Требования к его качеству отличаются от требований, предъявляемых к указанной субстанции зарубежными фармакопеями.
Качественные реакции
Исследуемая нами группа вспомогательных веществ относится к неорганическим соединениям, поэтому для идентификации используются качественные реакции на входящие в их состав элементы: магний, кальций и кремний.
Как видно из таблиц 6-11, для подтверждения подлинности исследуемой нами группы веществ используются разные методы и методики анализа. Перед нами встала задача их унификации с учетом необходимости гармонизации нормативных документов.
Подтверждение подлинности кремния в кремнийсодержащих вспомогательных веществах
На первом этапе реакции на кремний был систематизированы (табл. 12).
Из указанных в таблице реакций четыре являются фармакопейными: с натрия фторидом в кислой среде (тальк, магния трисиликат, кремния диоксиды), аммония молибдатом (кремния диоксиды), аммония молибдатом и о-толидином (кремния диоксид коллоидный безводный), натрия-аммония фосфатом (магния трисиликат, магния силикат и кальция силикат) (табл. 6 - 11).
Из анализа литературных источников видно, что только одна реакция на кремний является специфичной - плавление с натрия-аммония фосфатом.
Выполнению остальных реакций мешают различные катионы и анионы или другие соединения. Присутствие части из указанных веществ маловероятно в исследуемых субстанциях, другая - может присутствовать (мышьяк, фтор), но в количествах, которые не оказывают влияния на указанную реакцию.
Наиболее широко в фармакопейном анализе кремнийсодержащих вспомогательных веществ используется реакция с натрия фторидом в кислой среде при нагревании. Она основана на образовании летучего кремния фторида, который при возгонке взаимодействует с капелькой воды, помещенной на нижней поверхности пластики, с образованием кремневой кислоты в виде кольца белого цвета вокруг капли воды [1, 19, 71, 77]:
2NaF + H2S04 - Na2S04 + 2HF (1)
Si02 + 4HF - SiF4t + 2H20 (2)
SiF4 + 4H20 - H4Si04 + 4HF (3)
На втором месте по использованию стоит реакция с натрия-аммония фосфатом, используемая для идентификации кремния в кальциевых и магниевых солях кремниевой кислоты по образованию сетчатой структуры. Указанная реакция не применима к тальку и кремния диоксиду.
Реже используются реакции с аммония молибдатом и аммония молиб-датом с о-толидином (кремния диоксид).
Из указанных реакций на кремний наиболее простой и доступной является реакция с натрия фторидом.
Идентификация кремния в кремния диоксиде коллоидном не представляет каких-либо сложностей: к 0,02 г субстанции в тигле прибавляют 0,01 г натрия фторида и несколько капель серной кислоты концентрированной, накрывают тигель тонко прозрачной пластинкой из пластика, на нижнюю поверхность которой помещена капля воды, при осторожном нагревании образуется белое кольцо.
Таким же образом реакция проводится для магния силиката и кальция силиката, только навеска субстанции увеличивается до 0,25 г.
Проблема возникла при определении кремния в тальке, веществе, которое с трудом минерализуется в кислотах. В таблице 13 представлен сравнительный анализ фармакопейных процедур подготовки образца к определению кремния и магния в тальке.
Как видно из данных, представленных в таблице 13, процедуры пробоподготовки образцов талька к определению кремния и магния в зарубежных фармакопеях унифицированы. В отечественном документе идентификация кремния в тальке не предусмотрена, и полученный кислый раствор используют для идентификации магния.
Принципиальным различием отечественной и зарубежных методик является последовательность добавления смеси для сплава и субстанции. В зарубежных фармакопеях готовят сплав из натрия карбоната и калия карбоната, к нему прибавляют субстанцию талька и вновь сплавляют. В отечественной методике указанные вещества смешивают и сплавляют.
Нами проведено экспериментальное исследование указанного различия и не выявлены преимущества в отношении идентификации кремния и магния в тальке. С целью упрощения методики предварительное сплавление натрия и калия карбонатов опущена, а остальные процессы оставлены, как указано в зарубежных фармакопеях. В остатке после фильтрования обнаружен кремний по вышеуказанной методике.
Подтверждение подлинности магния в кремнийсодержащих вспомогательных веществах
Методики идентификация магния в соединениях систематизированы в таблице 14.
Из всех указанных реакций (табл.14) в фармакопеях для идентификации ионов магния в соединениях используется реакция с натрия гидрофосфатом, основанная на образовании в присутствии аммония хлорида белого кристаллического осадка магния-аммония фосфата (4), растворимого в разбавленной уксусной кислоте (5, 6) [19, 26, 50, 65, 67]:
Mg2+ + Na2HP04 + NH3 -» MgNH4P04i + 2Na+ (4)
MgNH4P04 + H+ - Mg2+ + NH4" + HP042" (5)
НР042 + НҐ" Н2Р04" (6)
Аммония хлорид добавляют к реакционной смеси для предупреждения образования осадка магния гидроксида, так как при избытке аммония хлорида образуются растворимые комплексные ионы [MgCl3] , [MgCl4] " [19, 26, 28, 32].
Фармакопейные методики идентификации магния в кремнийсодержа-щих вспомогательных веществах можно разделить на две группы. К первой группе отнесены методики идентификации магния в тальке, ко второй - в магния силикате и магния трисиликате. Общим для них является отделение магния от кремния, только в методиках первой группы - сплавлением (с.74-75), второй - выделением с помощью азотной кислоты (Eur.Ph., Br.Ph.) или хлористоводородной (USP).
Хлористоводородная кислота является более привычной и используется в USP для выделения магния и кальция в виде хлоридов из их солей с кремниевой кислотой.
Выбор Eur.Ph. и Br.Ph азотной кислоты обусловлен тем, что полученный раствор используется для нормирования содержания в субстанции хлоридов, сульфатов, мышьяка и тяжелых металлов.
Выбор кислоты для выделения магния определялся процедурой его идентификации.
В USP приведена методика идентификации магния с помощью натрия гидрофосфатом без конкретных указаний. Согласно ГФ к 1 мл раствору соли магния (0,002-0,005 г иона магния) прибавляют 1 мл раствора аммония хлорида, 1 мл раствора аммиака и 0,5 мл раствора натрия фосфата (под термином «натрия фосфат» подразумевается натрия гидрофосфат) [20]. В методике Eur.Ph. и Br.Ph. к 2 мл раствора (15 мг образца) прибавляют 1 мл 10 % раствора аммиака, образуется белый осадок, который растворяется при прибавлении 1 мл 10,7 % раствора аммония хлорида; при прибавлении 1 мл 9 % раствора натрия гидрофосфата образуется белый кристаллический осадок. Таким образом, последняя методика имеет преимущества, поскольку в ней заложены два принципа подтверждения наличия магния в исследуемом образце - образование комплексных ионов с аммония хлоридом (с.75) и образование кристаллического осадка с натрия гидрофосфатом.
Количественное определение по кремнию
Анализ методик количественного определения кремнийсодержащих вспомогательных веществ по кремнию, описанных в фармакопеях [21, 71, 77, 137] и ГОСТ, показал, что они имеют различия, суммированные в таблице 21.
На первом этапе фармакопейных методик определения кремния диоксидов предусмотрено прокаливание образца при температурах 900 или 1000 С, непосредственно в методике ГОСТ процедура прокаливания не предусмотрена, но конечный результат пересчитывается на прокаленное вещество.
В методиках количественного определения магниевых и кальциевых солей процедура прокаливания также отсутствует, так как в них, в отличие от кремния диоксидов, содержится незначительное количество воды. Для выделения кремния диоксида из указанных солей проводится их минерализация с использованием серной, хлористоводородной или хлорной кислоты при нагревании приблизительно при температуре 100 С, только в случае использования хлорной кислоты нагревание проводится при высокой температуре (до прекращения выделения паров кислоты).
В 3 методиках из пяти выделенный из солей осадок кремния диоксида высушивают (табл. 21).
Только в 2 методиках количество кремния диоксида определяют непосредственно после прокаливания полученного осадка при температуре 900 С (магния трисиликат, Eur.Ph. и Br.Ph.) или 650 С (магния трисиликат, ГФ X). В основе остальных 8 методик определения кремния диоксида лежит его способность взаимодействовать с фтористоводородной кислотой в присутствии серной кислоты с образованием летучего фторида кремния (глава 4.1.). Указанная реакция проводится в безводной среде, поэтому предварительно исследуемый образец прокаливают. Однако далее в 4 методиках предусмотрено смачивание образца несколькими капелями воды (кремния диоксид коллоидный безводный, ГОСТ; кремния диоксид коллоидный водный, USP; магния трисиликат и магния силикат USP), а в 3 - спирта 96 % (кремния диоксид коллоидный водный и безводный, Eur.Ph. и Br.Ph; кремния диоксид коллоидный безводный, USP).
Очевидно, что принципиальным различием рассматриваемых методик является присутствие или отсутствие фтористоводородной кислоты, а для солей - процедура минерализации.
На первом этапе было решено изучить влияние наличия фтористоводородной кислоты на результаты содержания кремния диоксида на примере кремния диоксида коллоидного безводного.
Для этого был использован методологический подход, описанный в работе [62], в основе которого положена современная процедура валидации аналитических методик [6, 114].
В соответствии с указанным подходом был построен трехуровневый эксперимент по три опыта на каждом уровне. Диапазон измерений выбран, исходя из возможного варьирования навесок исследуемого вещества (табл.32).
Прежде, чем приступить к эксперименту, необходимо было определить количество фтористоводородной кислоты, добавляемой к навеске испытуемого вещества. По уравнению реакции (2) было вычислено, что на 1 г вещества расходуется 4 мл фтористоводородной кислоты. Во всех методиках указанная кислота добавляется в избытке с учетом возможных потерь: в зарубежных фармакопеях - десятикратный избыток, в ГОСТ - полуторократный.
Для смачивания осадка решено было использовать спирт, т.к. реакция должна проходить в отсутствие воды, которая может гидролизовать фторид кремния. Для связывания воды реакцию проводят в присутствии концентрированной серной кислоты.
На основании вышеизложенного была построена следующая методика эксперимента.
Методика. Навеску субстанции, указанную в таблице 32, поместили в тарированный платиновый тигель, прокалили при температуре 900 С в течение 2 часов и охладили до комнатной температуры. Тигель вместе с прокаленным веществом взвесили и определили массу испытуемого вещества (методика 1). К прокаленному веществу прибавили 0,2 мл серной кислоты кон-центрированной, несколько капель спирта 96 % до полного смачивания вещества, 6 мл фтористоводородной кислоты и выпарили досуха при температуре 95-105 С, избегая разбрызгивания. Промыли стенки тигля 6 мл фтористоводородной кислоты и снова выпарили досуха. Полученный остаток сожгли при температуре 950 С. Охлажденный тигель взвесили и вычислили массу оставшегося вещества (методика 2).
Результаты проведенного эксперимента (табл. 32), были проверены на однородность. Для полученных выборок значения рассчитанного контрольного критерия Qi были меньше табличного (Q 9,95% = 0,45), т.е. все результаты не отягощены грубой погрешностью.
С помощью коэффициента корреляции (г) установлено, что зависимость между навеской субстанции и найденным количеством кремния диоксида по обеим методикам в диапазоне измерения имеет линейный характер (гі =0,999988; г2 =0,999994) и описывается следующими линейными уравнениями (рис.20, 21): у, = 0,9966х-0,0032; у2=0,9963х-0,0031.
Обе методики количественного определения кремния диоксида дают сопоставимые результаты в целом диапазоне и на каждом его уровне (табл.32).
Сравнение методик с помощью коэффициента Стьюдента (0,10) и критерия Фишера (1,11) показало, что они дают сопоставимые и равнозначные результаты. Таким образом, установлено, что добавление фтористоводородной кислоты не является принципиальным фактором в методике определения кремния диоксида.
При определении кремния диоксида в магниевых и кальциевых солях кремниевой кислоты предварительно проводят их минерализацию серной (магния трисиликат, Eur.Ph., Br.Ph., USP; магния силикат, USP), хлористоводородной (магния трисиликат, ГФ) или хлорной кислотой (кальция силикат, USP).
На втором этапе проводили изучение влияния процесса минерализации на определение кремния диоксида в магния трисиликате (серная кислота) и кальция силикате (хлорная кислота или серная кислота). Хлористоводородную кислоту не исследовали, поскольку процедура минерализации субстанции с её использованием является многостадийной и очень трудоемкой.
Влияние минерализации магния трисиликате серной кислотой на определение кремния диоксида с добавлением и без добавления фтористоводородной кислоты
В основе данного исследования был использован подход, описанный ранее для кремния диоксида коллоидного безводного.
Методика. К навеске субстанции, указанной в таблице 33, прибавили 10 мл серной кислоты разбавленной и 10 мл воды. Смесь нагревали на водяной бане в течение 90 минут, периодически перемешивая и накрыв часовым стеклом во избежание улетучивания паров. Затем смесь охладили и фильтровали через беззольный фильтр. Осадок на фильтре промыли горячей водой до отрицательной реакции на сульфаты. Фильтр с осадком поместили в предварительно взвешенный платиновый тигель и осторожно нагрели так, чтобы фильтр обуглился без воспламенения, после чего прокалили в муфеле при температуре 900 С до постоянной массы (методика 3). Далее к остатку прибавили 6 мл фтористоводородной кислоты, 3 капли концентрированной серной кислоты и выпарили досуха, затем сжигали до постоянной массы, охладили и взвесили (методика 4).
Результаты проведенного эксперимента (табл.33), были проверены на однородность. Для полученных выборок значения рассчитанного контрольного критерия Qi были меньше табличного (Q 9,95% = 0,45), т.е. все результаты по анализируемым методикам не отягондены грубой погрешностью.
Подтверждение подлинности талька в лекарственных препаратах методом ИК-спектроскопии
Как было указано в главе 1, тальк относится к субстанциям двойного назначения. В присыпках он выполняет функцию действующего вещества, в таблетках - вспомогательного.
Для идентификации талька в присыпках также используется качественная реакция на кремний и магний. В таблетках тальк определяют количественно гравиметрическим методом после сжигания таблетки, при этом кремния диоксид и титана диоксид, которые часто входят в состав таблеток, приводят к завышенному содержанию талька.
Анализ образцов присыпок для детей методом НПВО показал наличие талька в них (рис.37). В спектрах обоих образцов имеются идентичные полосы при длинах волн 3675-3676 см"1 и 667-668 см" , совпадающие с полосами талька (рис.15), а полосы в области 980-1100 см" незначительно, но различаются по форме и максимуму (981+1061; 1001 см"1), что связано, по всей вероятности, с присутствием других компонентов в зарубежном образце.
При определении специфичности методики было установлено, что такие компоненты как крахмал, кальция стеарат, магния стеарат, стеариновая кислота, лактоза, поливинилпирролидон, кремния диоксид, входящие в состав препаратов не мешают подтверждению подлинности талька в указанных объектах исследования (приложение).
Наличие талька в составе таблеток может служить одним из критериев идентичности препарата. Примером этого являются таблетки «Ориприм» фирмы «Кадила» (Индия) и «Ко-тримоксазол-ФПО» ОАО «Оболенское» (рис. 45)
Как видно из представленных данных на спектрах БИК и НІШО одних и тех же образцов полоса талька имеет разную интенсивность. В этой связи представилось интересным определить предел обнаружения методик. Для этого были построены бинарные смеси талька и лактозы разной концентрации.
Лактоза была выбрана в качестве разбавителя, как компонент, часто входящий в состав таблеток в больших количествах. Полученные спектры бинарных смесей показали, что пределом обнаружения талька в бинарных смесях методом НПВО является 0,5 %, а БИК - 0,01 %.
