Введение к работе
ЛКТУЛЛЫЮСТЬ ТЕШ. Уровень требований, предъявляемых к качеству лекарственных препаратов и методам их анализа, определяется, как иэпостно, состоянием научных разработок в области фармацевтической и аналитической химии в момент внедрения препарата.
В настоящее время в медицинской практике широко применяются синтетические химико-фармацептические препараты, включенные в государственный реестр от 01 ного до двух-трех десятилетий тому назад. Действующие нормативные документы (НД) на ряд таких препара- . тов претерпели мало изменений со времени их внедрения. Методики определения отдельных показателей их качества'зачастую либо не соответствуют современному уровню анализа лекарственных веществ (ЛВ), либо несовершенны. Поэтому-актуальными являются исследования по разработке новых и-внедрению современных методов'контроля качества таких препаратов, в частности." . ;./.'-
метилурашла, пентоксила, аллашла, гексамидина, хлоридина, тет-ридина,пиперазина, бенэогексония, диазолина,' представляющих собой органические ациклические и;гетероциклические соединения,.содержащие азот;' .' ..'' . '- ".'>:'; '.'-,.;.- ;"..'. ';. ' .:..
лития онсибутирата - ациклического соединения, содержащего карбоксильную -группу; .' '-. .'.. -..''-',, ''-.
камфоры - карбоциклического соединения,содержащего карбонильную группу. . '"' ' ; . -;-.'.. ,-^ :;;- '; .' ;-
Наряду с использованием в. медицине издавна зарекомендовавших себя препаратов идет постоянный,поиск ноеых синтетических химико-фармацевтических препаратов, Для объективной оценки качества последних вахнши являются исследования по разработке современных эффективных методов их анализа. В'этой связи представляют интерес перспективные ЛВ - ациклические соединения,содержащие еложноэфирнугс
-/і' -'''
группу (ФОЭ) : диэтилтрихлорэтилфосфат (I), диэтилтрихлорпентилфос-фат (П) .диэтилтрихлоргептилфосфат (Ш), дипропилтрихлорпентилфос-фат (ІУ), диизопропилтрихлорпентилфосфат (У), дибутилтрихлорпен-тилфосфат (УІ), диизобутилтрихлорпентилфосфат (УШ.
ЦЕЛЬ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель работы - поиск теоретических и экспериментальных подходов к анализу и стандартизации некоторых ациклических, карбо- и гетероциклических лекарственных веществ, содержащих карбонильную, сложноэфирную группу и азот, и создание новых и усовершенствование существующих методов их анализа.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: исследовать возможность применения автоматизированного .//-анализатора для анализа названных азотсодержащих ЛВ и разработать методику их количественной оценки по содержанию азота;
провести исследование по выбору оптимальных условий и разработать эффективные методики оценки качества и стандартизации по показателям "Подлинность","Посторонние примеси","Количественное определение" фосфорсодержащих веществ (І-УШ методом газовой хроматографии (ГХ), лития оксибутирата с использованием методов ТСХ и потенциометрического титрования;
изучить возможность и разработать : способ получения камфоры, отвечающей требованиям НД пр всем показателям; эффективную методику её идентификации на базе исследования физико-химических свойств самого препарата, синтезированных его производных по карбонильной группе и выбора способа его очистки.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На основе результатов изучения азотсодержащих ЛВ сочетанием метода количественного элементного ^/-анализа на автоматизированном ^-анализаторе с математическими приемам» об-
работки и интерпретации полученных данных разработан теоретический и экспериментальных подход к идентификации и количественному определении синтетических ЛВ, основанный на вычислении критериев, позволяющих подтвердить количественный элементный^С,Н,,У)-сос-тав (брутто-формулу) и оценить гарантированные пределы количественного содержания.
С использованием разработанного подхода обоснована целесообразность применения в контроле качества, СЛВ автоматизированного элементного
На примере изученных.ФОЭ разработаны.методологический подход и модель унифицированного использования ПС в контроле качества СЛВ, основанные на линейных закономерностях газохроматогра-фического поведения органических веществ-гомологов и позволяющие одновременно идентифицировать испытуемый препарат и определять примеси-гомологи в нем по температуре кипения и числу атомов углерода в брутто-формуле.
В ходе изучения электрохимических свойств лития оксибутирата в среде различных аыфипротонных растворителей методом потенцио-метрического титрования хлорной кислотой выявлены условия (растворитель - смесь уксусной кислоты и уксусного ангидрида 2:1, индикатор - метиловый фиолетовый), при'которых наблюдается максимальный скачок потенциала 8 точке эквивалентности, положенные в основу его количественного определения. -,'...
В процессе исследования фазового состава, фазового состояния и его переходов, тепловых эффектов в системе камфсра-этанол-вода в области температур 50-90С методом фазового анализа построены
треугольная.диаграмма фазового состава и диаграмма растворимости, позволяющие определять соотношения компонентов для приготовления насыщенных растворов при заданной температуре. Обнаружено и интерпретировано с помощью расчета теплового баланса явление расслоения гомогенной системы с образованием слоя жидкой камфоры при температуре значительно ниже точки её плавления, позволяющее установить-предельные области концентраций и температур, внутри которых сохраняется гомогенное состояние системы.
На основе полученных данных и результатов изучения особенностей очистки ^-камфоры методами перекристаллизации из водно-эта-нольньк смесей в различных вариантах и перегонки с водяным паром разработан способ очистки ^"-камфоры от органических примесей, основанный на применении указанных методов последовательно один за другим, и найдены оптимальные условия очистки (температура и способ приготовления маточного раствора, марка адсорбента и его количество, температура кристаллизации).
При исследовании методами фазового,термического анализов,
УФ-спектрометрии физико-химических свойств (растворимости в раст
ворителях различной природы и полярности, температуры фазового
перехода твердое тело-жидкость (плавления), фазового состояния,
УФ-спектров) синтезированных по модифицированным методикам про
изводных -т,2, -камфоры: оксимов, семикарбазонов, 2,4-динит- '
рофенилгидразонов выявлены критерии (характер УФ-спектра, отличие
в температуре плавления), основанные на различии химического
строения и фазового состояния производных, позволяющие идентифи
цировать камфору, отличить её онантиомер от рацемата, и положен
ные в основу методик её идентификации. ;
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. На основе проведенных исследований
разработаны и внедрены: унифицированные методики подтверждения количественного элементного С,Н,Л'-состава (брутто-формулы)} определения количественного содержания СЛВ; определения пределов количественного содержания, гарантирующих качество СЛВ, модифицированным методом авгоматизироранного элементного анализа; унифицированная модель для разработки методик одновременного испытания СЛВ на подлинность и примеси-гомологи методом ГХ (письма от 06.92 Московского завода "Хроматограф", Латвийской государственной фирмы по исследованию и производству медицинских препаратов "бгЬыек ")
методики определения примеси jZ-бутиролактона в лития оксибути-рате методом ТСХ и количественного определения лития оксибути-рата методом титрования в невоцном растворителе (ФС 42-2274-84);
методика очистки ^-камфоры от посторонних органических примесей (акт о внедрении от 06.92 Центрального научно-исследовательского и проектного лесохимического института);
методика испытания камфоры на подлинность методами УФ-спектро-метрии и определения температуры плавления производного по карбонильной группе (ФС 42-2315-93).
К ЗАЩИТЕ ПТЕДСТАБШШГСЯ СЛВДУП№ ПОЛОЖЕНИЯ:
I.Теоретическое и экспериментальное обоснование целесообразности и основных путей применения автоматизированного элементного C,H,J/-анализа для стандартизации и контроля качества лекарственных средств на примере 9 азотсодержащих ЛВ.
2.Результаты разработки унифицированных методик идентификации и количественной оценки синтетических ЛВ методов автоматизированного элементного ^{С,Н ,1*1) -анализа,
3.Методологических-подход и результаты исследования по еозда-нив унифицированной модели для разработки методик одновременной
идентификации синтетических ЛВ и определения примесей-гомологов в них методом гяэовой хроматографии на примере 7 фосфорсодержащих ЛВ.
4.Результаты исследования по вибору оптимальных условий анализа и усовершенствованию методик опенки качества препарата "Лития оксибутират" по показателям "Посторонние принеси","Количественное определение".
5.Результаты экспериментального и теоретического изучения свойств камфоры, её производных по карбонильной группе, различных способов очистки камфоры, методик её стандартизации и опенки качества по показателю "Подлинность".
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты проведенных исследований доложены на I Всесоюзном съезде фармацевтов (Рига,1974), Ш Всероссийском съезде фармацевтов (Спердловск,1975),1 Московской Всесоюзной конференции по аналитической хиши органических веществ (Москва,1976),1 Всесоюзной конференции по хроматографии в биологии и медицине (Москва,1983), Всесоюзной конференции по проблемам стандартизации и контроля качества лекарственных средств (Москва,1991), заседании Ученого Совета ГосННЛ по стандартизации и контролю лекарственных средств МЗ РФ (Москва,1992).
ПУБЛИКАЦИИ. По результатам проведенных исследований опубликовано 17 печатних работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (I глава),3-х глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы.
