Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Постоянное расшр< те номенклатуры и непрерывно возрастайте требования-к качеству лекарственных средств (ЛС) обуславливают необходимость систематического совершенствования методов 'их анализа. Особо важное эначенке в этой связи кмиет анализ и зтандартизация ЛС в . роцессэ их государственного контроля (ГК), осу-цэствяяемиго Государственным научно-исследовательским институтом по їтандартмвации и контролю лекарственных средсть (ГНИИСКЛС) Ыикздрав-дадпрома России. На стадии ГК проводится оценка качества ЛС к определяется уровень нормативного документа (НИ).
При проведении ГК и экспертизы Щ было установлено,, что уровень Щ на ряд ЛС еэ отвечал современный требованиям, а методики анализа 5ьш недостаточно'совершенны и не позволяли осуществлять объективный сонтроль юс качества. Это откосится к гетероциклическим соединениям» юдердацим азот (фентанил, дибавол, производные барбитуровой кисло-W. бензодиазепина и др.ч и кислород (производные 5-нитрофурана), к іроязводнш четвертичных аммониевых соединений (прозерин, хинотилин «тонни и др.), к иодорганичесгаш соединениям (риодоксол, билимин. іилигност и др.).
До наших разработс отсутствовали Д на ксимедон. димефосфон, лицифон и их лекарственные Форш (ЛФ). на ряд наименований пленок екарственных на основе полимера биорастворимого.
Поэтому разработка новых и совершенствование существующих мето-ик контроля качества ЛС является важной задачей фармацевтического нализа, решение которой во многом зависит от разработки теоретичес-их и экспериментальных положений с целью выбора и прогнозирования птимальных характеристик ЛС при использовании современных методов нализа (МА). Это позволит получать необходимую информацию, углубить
- 2 -исследования но определенна отдельный функшоввлъиш груш* эдемет-тоа в составе структур лэкарояввннш веществ (ЛВ). отаэтотезннъш эг фармакологический вффагег.
Актуальный аспект приобретают исследования ш нзученга чиоэоть ЛВ. конечной целью которьк являетоя разработка штодик, иоззожтап обнаруживать, идентифицировать, устанавливать структур? вэаеотз-щй шоей и нормировать ш оодериание.
Объективная оценка качества ДО ш уровня-ЕЕ мое»? беть ооущэот-влака иа основе наиболее водных даннш о фнзико-хнмшескях озойотве ЛВ о учетом их групповой принадлежности к оирэделенаьш классам соединений ш наличия соответствующей инфоршда по данной проблеме в варубекных аршкопэет. Ш фирм.'периодической литературе.
Таким образом. ГК качества ЛО должен базироваться на проведеш теоретических н экспериментальных исследований, напразденнш на ул; шенке качества ЛО- путеы совершенствования нз Ш ш стандартизации, і также на проведении научно-штодичеокой работы по улучшения органи; ционнык форы стандартизации и государственного контроля ЛС.
IT и стандартизация ЛС -имеют особенно вазнсе значение в настоящее вреыя в овяэи со, сложившейся оитуацией в стране, когда выпуок и реализацию ЛО проводят организации негосударственных форы собственности, не занимавшиеся ранее этими вопросами. Это накладывает еще большую ответственность эа организацию и уровень Госконтроля.
Поэтому вая"чш является разработка рекомендаций относительно совершенствования организационной сиотемы ГК фармацевтической продукции в сложившихся уоловиях о целью включения их в соответствующие руководящие и инотруктивные материалы Ыинздравмедпрома России.
В связи о этим повышение уровня стандартизации ЛО является актуальной проблемой, что и предопределило выбор темы, формулировали! целей и задач исследования.
ШЬ Н ЗАДАЧІ ШСШШМШЯ. Разработка теоретически и практический волочений. оЗсокозывашня ояотеьшь.. иожод к вибору методов и спташьЕья ^оаовйй анализа ДО для обеопечежя эффективности контроля вш качества и стандартизации, и разработка рзкшэщашй по оове^ -глеяотзозанко -организационный форм структура контроля ЛО в стран.
В ЗАНАЧУ ИСОЩ^ВАНШ БЯЩНЛО:
изучить фшко-хнмкчеокнэ свойства еовый ЛВ - дкыйфссфона,, гли-цйона„ кокмедояа. ткикдазола и др. в 6 .*э„ необходкксм для разработки методик анализа н стандартизации ЛВ и от Ш-.
прозеотн анализ уровня отечественных ЕЯ и НА, зкЕзчэнккг в них. на Ш Еооледуекьш групп препаратов в сравнительном аспекте с эарубеиЕкш фариакопеяш на препарата-аналоги;
изучить спектральные з Ш сблаотн и йроматографнческиэ ЛОХ/ овойотва ряда ЛВ производных пиримидина. пиперидина, б-нктрофу-pasa. четвертичных аммониевых соединений (ЧАО)г выбрать селективные яарактеркотк и, позволяющие щектйфицкрозать и дифференцировать ЛВ внутри исследуемых груш и определять их количественное содержание в ЛФ;
тучить качество бензонала. февтанила н тнопентал-натр.л по показателю "Пооторо: лне приизои". виелить и идентифицировать при-иеонш соединения, установить структуру н определить количественное их содержанке в ЛВ:
разработать и предложить теоретически обоснованные эффективные методы количественного определения органичеоких фосфорсодержащих /S0C/ и иодоодериащих ЛС;
изучить и выбрать оптимальные способы минерализации исоледуемых $00, ди- и трииодированных рентгеноконтрастних ЛО /ГКО/ и рио-докоола. обеспечивающих полноту деструкции молекул и разработать унифицированные методики их количественного определения по фос-
ору или иоду:
- разработать эффективные фотоштричеокйз (в Ш и вядшой облас
тях спектра) шгодккя одашш качества 20 ЛО. еодерзегщ ЯВ ше-
оледзгезш групп препаратов, основанные на данашг здорстЕшжо^
и экопэркмонгального выбора оптишлыш условна еналнш.
Разработана^ штоднка анализ и отенлартнзшда вклютагь в лр<
ектн Щ ш Еооледуешэ ЛВ и ЛЭ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ЖОСЕРТАДЩ. Теоретически ы экояецшентаяш» а основаны ыэтодячеокЕэ еонекты контроля качества и сїанщяиааїшя ео-следуе&ых груш ДО. глазшш ев которых является внбор штода ы одтг мальшш условий анализа, беснечшшш ивбнр&телъБоои». подушка достоверных результатов, гребуему» точность определенна ш достаточность полученной информации о качеотве ло.
Изучены спектральные, зроматографичеокно и другие свойства новых ЛВ - димефоо&рна. гагашфова, коинедона, гаяндазоаа с использованием комплекса фи8ико-хтшчеоких методов в объеме необхошшда для оценки-качества указанных ЛВ н кх' Ш и соотавдешш НД.
Методом сравнительного анализа У опектроз поглощения н хроиато графического поведения производных шидазола, барбитуровое кислоты, пиперидина. Б-нитрофурана н др. ЛВ выявлены особенности опектроз поглощения и хроматографичеокой подвшснооти (ТОЮ. получены ноше данные и установлена их аналитическая ценность для определения качеотва ЛО и отличия ЛВ внутри изучаемых групп соединений.
- 0 помощью методов ТСЖ. ЕЖ, Ш и маоо-опектрометрии выявлено
наличие в фентаниле и тиопентал-натрии примесей, определение которых
не предусмотрено НД. Уотановдены отруктура примеоных вещеотв и их ко
личественное содержание. Предложен опоооб увеличения чувствительнос
ти обнаружения примеои фенобарбитала (методом ТОО. что позволило в
2 раза онизить допустимую норму его содержания в бенэонале.
- б -
Научно обоснован основной принцип повышения эффективности контроля качества фосфор- и кодсодеряащих oprt. .іческих ЛО. оущность которого ооотоит в сочетании двух методов количественного определения: аеотруктнвного - по фосфору или иоду и недесчуктивного - по функции нальным группам (карбокоильнш, эпоксидным), обуславливающим наряду о фосфором или иодоа фармакологический эффект и физико-химические свойства препаратов Ф00. ли- и трииодоодерзйшта РКС и риодокоола.
Выбраны и обоснованы способы н оптимальные /словия минерализа-шш. обеопечиващие количественную деотрукшш ыолекул исследуемых веиэотз. при которой фосфор в ФОС полностью окксляетоя до ортофоо-фата. а в РКО и риодокоолв - образуется иодид-ион.
Разработан унифицированный'метод количественного определения ио-оледуемых 00 по фосфору, основанный на образовании тройного фоофор-нованадиевомолибденового комплекса /ФВШ: установлено отехиометри-чеокоэ соотношение фосфора, ванадия и молибдена (P:V:Mo) и оптимальные условия образования комплекса.
Разработаны эффективные унифицированные фотометрические методи км качественного и количественного определения 20 ЛО исследуемых групп препаратов, базирующиеся на теоретическом и экспериментальном выборе методов и оптимь,іьннх условий анализа: -*Уй спектрофотометричеокие методики количественного определения фенобарбитала, дибазола, билимина. фураішина. фубромегана в ЛФ; фу-рацшшна в ЛВ о использованием впервые созданного Государственного стандартного образца фурацилина;
- экотракционно-фотометрические методики количественного определения фентанила. фубромегана, прозерина. анатруксония и др. в ЛФ.
По результатам исследований получено три авторских свидетельства.
Разработанные вффекоттяш унифицированные штаднга контроля качества ЛС шишены в фаршконейше статьи (ФО ши ВЗО). который утверждены Мшвдравмедпроыда Рооош: 60 62-2093-93 "ДайфесфоаГ. 00 43 2066-93 "Раствор дшефоофона 16 ". ВЗО 42-2270-93 "Дишфсофоя 1.0 ДЛЯ ШЬеКЦИЙ"; Ш 42-2277-93 *ТЛНЫОН*\ В80 42-2276-03 "ШЗЪ ГЯЗ ішоаовая SO %"; SO 42-2112-89 "ВйЛКШН*0. SO 42-2668-88 мШйЄїгщ б! лимина 0.5 г"г SO 42-2343-01 "Вылигвоот",, Разревенве КЗ 000? И 215-1/36 ОТ 28.05.86 иа "Кдагиоот 50 % ДО инъекций**; Ш 42-1937-90 "Трномбрин". <Ю 42-2580-83 "Трззоыбрао? 60 2 и 76 2 для шьекцяй"; SO 42-978-86 "ЙОДашш", Ш 42-079-87 "ЙОДШВД 800 В 380 ДЛЯ шгвК-цийм: ШО 42-1636-86 "Шенкв о анабазина гидроздоридоа 0.00116 гм; ШО 42-1635 85 "ПлвНКН О ЦГОГОИНОМ 0.00115 Гиї ВФС 42-2273-93 . "Конмедон". ВЗС 42-2274-93" "Таблетки кошедоза 0.05 г"; SO 42-1314-03 "Раствор энтанила 0.005 % для инъекций*4; 0 42-2718-00 "Ди-бавол". 0 42-2763-00 "Раствор дибазола 1 % для инъекций". SO 42-1548-00 "Таблетки дибазола 0.02 Г. 0.004 Г, 0.003 Г. 0.002 Г": SO 41 2417-03 "Бензонал"; Изменение N 1 от 00.06.92 к 0 42-2613-89 "Таблетки фенобарбитала 0.005 г для детей". Иаменение Н 1 от 09.06.02 к ФО 42-2706-00 "Таблетки фенобарбитала 0.05 г и 0.1 г"; SC 42-1015-8 "Паота атония"; КО 42-1576-85 "Ыаэь этония 0.5 X н 1 X": ФО 42-3001-93 "Раствор проверина 0.05 X для инъекций". Иаменение N 1 от 26.12.86 к ВФО 42-1454-84 'Транулы проверила для детей"; Разрешение МЗ СССР N 215-6/788 ОТ 22.04.86 к ОТ. 90 ГФ X ИЗД. "Раотвор бенэоге оония 2.5 X для инъекций": ФО 42-2800-02 "Таблетки бенвогекоония 0.1 г и 0.25 г": «С 42-2522-88 "Фурацилин": ВФО 42-1788-88 "Фураци-лин - стандартный образец"; ФО 42-2609-80 "Таблетки фурашиина
* - вводится впервые
D.1 г": SO 42-2611-89 "Таблетки фурашшна 0.02 г для наружного употребления".
Проекты НЛ на "Фенташа" (взамен SO 42-1959-83)„ "вуразолидон" (взамен ст. 300 ГФ Я изд.) и "8уразолидон - стандартный образец" (взамен SO 42-1693-81) рассмотрены Фармакопейным комитетом и находятся на отадии утверждения.
В 1986 г. работа (фрагмент) экспонировалась на ВДНХ СССР и отмечена (бронзовой) медалью.
Научные и практические разработки по рассматриваемой проблеме позволили совместно о другими сотрудниками ГНИИСКЛО подготовить рекомендации, относящиеся к организации системы контроля качества ЛС на отадии ГК. которые включены в: Приказ N 63 от 25.03..94 Минздравмед-прош Роосии "Об усилении контроля качеотва лекарственных средств": РДН 42-1-89 "Инструкция по контролю на механические включения сухих лекарственных средств для инъекций, применяемых в виде растворов"; Изменение к И 42-3-85 "^ременная инструкция по контролю инъекционный растворов, на механические включения".
. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Отдельные положения диссертационной работы представлялись и обсуждались не оъеэдах, конференциях и сю лоэиумах различного уровня: Betсоюзного - конференция "Основные направления работы по улучшению качества лекарственных средств" (Харьков. 1983). научно-техническая конференция "Состояние и перспективы создания готовых лекарственных оредств и фито-химических препаратов" (Харьков. 1990). конференция "Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных оредств" (Москва. 1991): федерально - первый Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва. 1992): республиканского - Ш и V Всероссийские съезды фармацевтов (Свердловск. 1975 и Ярославль. 1987). IV съезд фармацевтов Литовской ССР (Каунас. 1987). научная конференция: "Резервы совершенствования лекарственно-
ГО СбвОПвЧвНЩ ШШвЕШ РОЗОР" (ВВДШВД). 1901).
ГОБЖШШ. По материааам даооертшш опубдшозаао 5 работа, я чш тот З авторсшп свидетельства на шобротенда. .
свшь шащсешй о прсвлшш тшш шштмвсш шат. Мооледоваши в&шошеш в соответствии о звша-вадашеы "Разработка тшш'. ооверэенотвоэание и уш&штц..я оуиеотвупяш методов тооадо-эеякЗ декаротвеннщ вевми". планом шіутао-Еоодедовательской работа ГЕННСЕШ) Шввдрашедрош Рооош (N гоорагиотрадаа 0І.87.0Ш275),, соответствует тематике научного' направления "йаршдазттвскаа гшкя" проблеш "йврдагош" Научного Совета N 48 "еаркшда" РШ. ''
ЖШШШ, ШШГАЕШЗ НА 8АВД?У:
научно сбооиозаяшэ методачеокне пожоюешзя. вадрамаянш ш по-вдаешз фиктивности аналета ш отандарти&ацш JE0 т отадш ГК путеы экспертной одами уровня НЕ. уточнення в уаеоточешя требований к показателям качества, разработка боле* оозерзэнных ые тодик контроля качеотва Л0, обеопечиващих' йзбнратзльвооть. t^.j буему» точность определения.' доотовернооть результатов, и ВКЛЮ-ЧеННЯ Ш В Ш'.
теоретическое и пр&ктщеокоэ обоснование целесообразности во-польвования альтернативных методов (деструктивного по моду или фосфору и по Функциональный группам) при опенке качества органи чеоких иод- и фоофороодерващих препаратов по показателю "Количественное определение":
результаты сравнительного изучения УФ опектров поглооення ЛВ производных пиримидина, пиридина, имидааола. бенэодиавепнна. б-нитрофурана и др. и завиоиыооти характера опектров ЛВ внутри иооледуеыых групп препаратов от используемых растворителей, в том чиоле и от рН буферных растворов:
данные результатов теоретических и экспериментальных иооледова-
- о -
ний по обоснования методов оценки качеотва и стандартизации новых ЛВ: днкефосфона. гяицифона. кокыедона л т Ли; пленок 4-s наименования (о стшидезолом. о анабазина гидроаюридом, о шсти-зкном. о анабазина гкдрохлоридом и цитизином); впервые созданного Государственного стандартного образца фуращшша;
эффективные кетодкки качественного и количественного определения 20 Лі. содержали» ЛЗ нсследуемых груїш препаратов» основанные еа теоретическое н експериментальною выбор' методов анализа и оптншлышя условий определения: фотометрический в УЭ и видимой областях спектра, тнтрикетрическкй в водной и неводной оре-даз. грскатографическнй (ТСХ);
результаты исследовании по изучения чистоты фентанила и тиопен-тал-натрия (лкофилизирозанного) о копользованием методов ТСХ. В35Х. ТШ, маоо-спектрометрии. базирующиеся на выделении и установлении структуры веществ-примесей, определении их количественного содержания и нормировании в ЛС;
результаты теоретического обоснования возможности использования щдофеноловой реакции для количественного определения азотсодержащих гетероциклических ЛС (производные пиразолона. пиримид"на. пурина и др.);
некоторые аспекты организации системы ГК качества ЛС, которые рекомендованы для включения в соответствующие инструкции, уиер-аденные Минздравмедпромом России.
