Введение к работе
Актуальность темы. Мигрень является в настоящее время одним из самых распространенных заболеваний. По данным целого ряда авторов мигренью страдает до 20 % населения различных стран мира. В основном, это лица молодого трудоспособного возраста. В настоящее время для купирования и предупреждения приступов мигрени используются лекарственные средства, относящиеся к различным классам биологически активных соединений (метисергид, лизурид, редергин, сермион, циннаризин и др.). Однако, названные препараты не всегда могут быть применимы в медицинской практике так как наряду с выраженной терапевтической активностью, обладают рядом побочных эффектов (увеличение массы тела, рвота, головокружение, снижение артериального давления, сонливость и т.д.).
Поэтому большое медико-социальное значение приобретает проблема создания и производства высокоэффективных лекарственных средств для лечения и своевременной профилактики мигрени.
Большинство исследователей придают существенное значение роли серотонина в процессе возникновения приступа мигрени. Об этом свидетельствуют как изменения содержания этого моноамина в крови и цереброспинальной жидкости у больных, страдающих мигренью, так и высокая эффективность антагонистов серотонина в качестве средств профилактики данного заболевания.
В соответствии с этим,важным и своевременным представляется поиск оригинальных антагонистов серотонина среди других классов биологически активных соединений, в частности, среди производных тропана.
В лаборатории фармакологии цереброваокулярных растройств НИМ фармакологии РАМ под руководством доктора биол.наук Р.С.Мир-зояна был проведен скрининг новых биологически активных веществ
из группы ароматических и гетероароматических эфиров оксима тро пинона, синтезированных ведущим научным сотрудником лаборатории химии медиаторов канд.хим.наук Л.М.Косточкой.
В результате исследований был выявлен и фармакологическ изучен новый оригинальный препарат, получивший название тропок син. Препарат обладает выраженной противосеротониновой активное тью, устраняет или существенно ослабляет констрикторные реакци сосудов мозга, вызванные серотонином. По своим цереброваскулярны свойствам тропоксин выгодно отличается от эталонного противоми греневого препарата метисергида.
Для внедрения препарата в медицинскую практику, наряду фармакологическими испытаниями, необходимо разработать методы ег контроля и стандартизации и на их основе нормативную документаци на лекарственную форму.
Целью настоящей работы явилась разработка методик фармацевтического анализа тропоксина и его лекарственной формы - таблето по 50 мг, стандартизация показателей и норм качества, составлени проектов Временных фармакопейных статей на субстанцию и лекарственную форму.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить еле дующие задачи:
изучить физико-химические и химические свойства тропоксин (спектральные характеристики, растворимость, прозрачность, цвет ность, рН растворов);
изучить хроматографическое поведение препарата и его воз можных примесных соединений методами ТСХ и ВЭЖХ, разработать со ответствующие методики определения посторонних примесей в субстанции и лекарственной форме тропоксина;
-разработать методы количественного определения основног
- з -вещества в субстанции и лекарственной форме тропоксина;
- изучить стабильность субстанции и лекарственной формы тропоксина и установить их сроки годности.
Научная новизна.
Впервые проведено комплексное изучение физико- химических свойств тропоксина - представителя нового класса химических соединений, являющегося оригинальным отечественным препаратом проти-вомигреневого действия. Изучены физико-химические свойства промежуточных продуктов синтеза тропоксина и установлены закономерности между их качеством и качеством целевого продукта, позволяющие стабильно получать тропоксин высокого качества. На основании изучения хроматографического поведения тропоксина и возможных примесных соединений установлено отношение веществ к различным сорбентам, системам растворителей и способам обнаружения, а также выбраны оптимальные условия их разделения и идентификации методами ТСХ и ВЭ5ЮС. Хроматографически изучено влияние различных факторов (рН, влажность, окислители) на субстанцию и лекарственную форму тропоксина. Показано, что препарат является достаточно лабильным соединением и легко подвергается процессам гидролиза и окисления. При комплексном использовании методов дериватографии и определения температуры плавления по ГФ XI установлено, что препарат не имеет четко выраженной температуры плавления и под влиянием высоких температур разлагается. Использование для изучения препарата термических методов (дериватография, высушивание при различных температурах до постоянной массы) в сочетании с титро-
- 4 -ванием по К.Фишеру позволило установить, что для молекулы тропоксина характерно наличие как кристаллизационной, так и сорб-ционной влаги. Изучена стабильность субстанции и лекарственной формы тропоксина в различных условиях. Показано, что для установления их сроков годности использование метода "ускоренного старения" нецелесообразно, так как под воздействием высоких температур препарат разлагается.
Практическая значимость работы. Впервые были разработаны методики аналитического контроля и проведено комплексное изучение нового оригинального препарата из группы производных тропана -тропоксина, обладающего противомигреневым действием. Практические результаты исследований реализованы в проектах ВФС на субстанцию тропоксина и лекарственную форму (таблетки по 0,05 г).
Внедрение в практику. Методики анализа и стандартизации нового оригинального препарата с противомигреневым действием - тропоксина внедрены в Опытно-технологическом отделе и Лаборатории готовых лекарственных форм НИМ фармакологии РАМН для контроля его качества. Полученные данные вошли в проекты ВФС на субстанцию и . лекарственненную форму тропоксина.
Апробация работы. Основные результаты выполненной работы были доложены на Российской национальной конференции "Формирование приоритетов лекарственной политики" (Москва, 1995 г) и на межлабораторных конференциях НИМ фармакологии РАМН (1995-1997 г).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук, диссертационная работа выполнена в рамках государственной научно-технической программы "Создание лекарственных средств методами химического и биологического синтеза" (Направление 02.09) и в рамках плановой темы НИР НИИ фармакологии РАМН - "Изыскание новых лекарственных средств на основе рецепторних механиз-
мов действия" (Номер гос.регистрации 01950002859).
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликованы 3 работы.
На защиту выносятся: результаты комплексного изучения физико-химических и химических свойств нового оригинального противо-мигреневого препарата - тропоксина, полученные с использованием термических, спектральных, хроматографических методов анализа, а именно, результаты экспериментальных исследований:
по разработке методик анализа субстанции и лекарственной формы тропоксина;
по разработке методик определения качества промежуточных продуктов синтеза тропоксина и проведению постадийного контроля в процессе его производства;
по изучению влияния различных факторов на стабильность субстанции препарата и его лекарственной формы.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав экспериментальных исследований и списка литературы. Работа изложена на Й&б'страницах машинописного текста, содержит-^ таблиц,2.& графиков и рисунков. Библиографический указатель включает 2v^ источников, из них /3% источников отечественной литературы.
![Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой [Silybum marianum (L.) Gaertn.].](/i/i/4243/375120.png "Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой [Silybum marianum (L.) Gaertn.]. Рыжов Виталий Михайлович")
