Содержание к диссертации
Введение
1. Применение методов «green chemistry» в химии фосфорорганических соединений 7
1.1. Реакция Р=0 олефинирования в ионных жидкостях и воде 8
1.2. Реакция Кабачника-Филдса в ионных жидкостях и воде 17
1.3. Другие типы фосфорорганических реакций 22
2. Синтез практически значимых фосфорорганических соединений в ионных жидкостях и воде 27
2.1. Реакция Арбузова в ионных жидкостях 28
2.1.1. Реакция Арбузова в ионных жидкостях с активированными галогенидами 29
2.1.2. Реакция Арбузова в ионных жидкостях с галогенидами других типов 39
2.2. Реакция аза-Михаэля в ионных жидкостях и воде 47
2.3. Синтез со-азидофосфонатов в ионных жидкостях и воде и их циклоприсоединение в воде к интернальным алкинам 61
2.4. Взаимодействие эфиров фосфорилуксусных кислот с аминами в воде 66
3. Экспериментальная часть 72
3.1. Реакция Арбузова в ионных жидкостях 73
3.2. Реакция аза-Михаэля в ионных жидкостях и воде 81
3.3. Синтез со-азидофосфонатов в ионных жидкостях и воде и их циклоприсоединение в воде к интернальным алкинам 89
3.4. Взаимодействие эфиров фосфорилуксусных кислот с аминами в воде 94
Выводы 97
- Реакция Кабачника-Филдса в ионных жидкостях и воде
- Реакция аза-Михаэля в ионных жидкостях и воде
- Реакция аза-Михаэля в ионных жидкостях и воде
- Взаимодействие эфиров фосфорилуксусных кислот с аминами в воде
Введение к работе
В химии фосфорорганических соединений за долгие годы ее развития сложилась устоявшаяся точка зрения, что в присутствии влаги и кислорода воздуха многие фосфорорганические соединения (ФОС) не отличаются высокой стабильностью, и их синтез требует применения защитной атмосферы инертного газа, вакуумных линий, а также абсолютных растворителей. В связи с этим даже метод межфазного катализа [1], где реакции протекают на границе раздела органической и водной фаз, стал использоваться в химии ФОС существенно позднее, чем в синтетической органической химии. Также медленно в настоящее время проникают в синтез ФОС такие экологически безопасные подходы как применение ионных жидкостей (ИЖ), воды и сверхкритических жидкостей, в первую очередь, сверхкритического СОг в качестве альтернативы традиционным и, в большинстве своем, токсичным и пожароопасным растворителям. В то же время, так называемая «зеленая» химия («green chemistry» или «environmentally friendly chemistry») относится, пожалуй, к наиболее актуальным направлениями современной синтетической химии, поскольку она как по способу производства, так и по результату не наносит вреда окружающей среде.
К достоинствам ионных жидкостей можно отнести низкую летучесть, токсичность и способность хорошо растворять органические, металлоорганические и неорганические соединения [2]. Вода же является не только наиболее дешевым, но и абсолютно нетоксичным растворителем [3]. Что касается сверхкритического диоксида углерода, то, например, его комбинация с катализатором, закрепленном на твердом носителе, привносит существенные преихмущества в осуществление каталитического процесса. Сочетание «сверхкритики» и наноразмерного катализатора позволяет обходиться без использования органических растворителей, а также отделять от реакционной смеси и регенерировать катализатор [4].
Но основная причина поиска широкого применения альтернативных сред в синтетической химии кроется в их способности активировать реакции, приводя к целевым продуктам с высокими выходами, а также возможности их последующей рециклизации.
Действительно, в органической химии применение альтернативных растворителей, как в лабораторной практике, так и в производстве растет с каждым годом. Ионные жидкости используют в реакциях алкилирования, Дильса-Альдера, Стиле, Сузуки, Фриделя-Крафтса, полимеризациях различных типов и т.д. [2, 5-7]. Количество публикаций по использованию воды в качестве растворителя или сорастворителя в таких классических органических синтезах, как реакции Дильса-Альдера, Михаэля, Манниха, аллилирование, реакции альдольного типа и многих других, также постоянно увеличивается [8-10]. Широкое применение находит и сверкритический диоксид углерода [4].
В то же время в фосфорорганической химии известны лишь отдельные примеры использования ионных жидкостей и воды для активации ограниченного числа реакций, в частности реакций Виттига, Хорнера-Эммонса и Кабачника-Филдса, а данные о применении сверхкритических жидкостей в химии ФОС отсутствуют. Таким образом, проблема целевого синтеза фосфорорганических продуктов в экологически безопасных условиях остается актуальной и к настоящему времени практически нерешенной задачей.
В связи с этим с целью развития методологии фосфорорганического синтеза настоящая диссертационная работа посвящена исследованию возможности применения ионных жидкостей и воды в качестве альтернативных активирующих реакционных сред для проведения таких практически значимых реакций как реакция Арбузова, аза-Михаэля, нуклеофильного замещения в бромалкилфосфонатах и 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием фосфорорганических субстратов.
В результате проведенного систематического исследования в соответствии с поставленной задачей нами предложены эффективные способы получения реактивов Хорнера-Эммонса-Вудсворта, азидоалкилфосфонатов и биологически активных (3-аминофосфорильных соединений. На основе взаимодействия в воде фосфорилированных азидов с симметричными интернальными ацетиленами впервые получены потенциально биологически активные со-аминофосфонаты, модифицированные 1,2,3-триазольным фрагментом. Показана легкость гидролиза эфиров фосфорилуксусных кислот в воде в присутствии аминов, позволяющая легко получать соли, обладающие потенциальной бактерицидной активностью.
Результаты диссертационной работы неоднократно докладывались на международных конференциях: XV и XVII международных конференциях по химии фосфора (Бирмингем, Великобритания, 2004; Сямынь, Китай, 2007), XIV и XV международных конференциях по химии фосфорорганических соединений (Казань, 2005; Ст.-Петербург, 2008), Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Ст.-Петербург, 2006), XXIII международной Чугаевской конференции по координационной химии, (Одесса, Украина, 2007), а также докладывались на конкурсе молодых ученых ИНЭОС РАН (Москва, 2007, I премия) и конкурсе на лучшую научно-исследовательскую работу ИНЭОС РАН (2008, III премия).
Диссертация, построенная по классической схеме, состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы.
В первой главе - литературном обзоре, систематизированы литературные данные, касающиеся известного к настоящему времени применения ионных жидкостей и воды в химии фосфорорганических соединений.
Вторая глава посвящена обсуждению экспериментального материала, касающегося взаимодействия эфиров кислот трехкоордированного фосфора с алкилгалогенидами разных типов в ионных жидкостях (реакция Арбузова), аминов с винилфосфорильными соединениями и эфирами фосфорилуксусных кислот в ионных жидкостях и/или воде, со-бромалкилфосфонатов с азидом натрия в ионных жидкостях и воде, реакции циклоприсоединения в воде с участием со-азидоалкилфосфонатов.
В третьей главе изложена экспериментальная часть работы. Настоящая работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты 05-03-32692, 08-03-00508), Программы Отделения химии и наук о материалах «Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов» и Немецкого научно-исследовательского общества (grant DFG 436 Rus 113/766/1-1). В заключение, автор выражает глубокую и искреннюю благодарность д.х.н. В.А. Козлову, д.х.н. Н.А. Бондаренко, к.х.н. О.И. Артюшину, к.х.н. А.С. Шаплову, к.х.н. П.В. Петровскому (регистрация спектров ЯМР), член-корр. РАН М.Ю. Антипину, д.х.н. К.А. Лысенко (рентгеноструктурное исследование монокристаллов), М.П. Пасечник и З.С. Клеменковой (регистрация и интерпретация спектров ИК), а также всем сотрудникам лаборатории Тиофосфорорганических соединений.
Реакция Кабачника-Филдса в ионных жидкостях и воде
а-Аминофосфонаты являются структурными аналогами а-аминокислот и представляют собой важный класс практически значимых соединений [27]. Наряду с биологической активностью (противоопухолевая, противовирусная и т.д.) эти соединения проявляют широкий спектр физиологической активности (пестицидная, фунгицидная рострегулирующая и т.д.) и обладают комплексообразующими свойствами. Помимо применения в гидрометаллургии и для экстракции золота(П) и палладия (II) предложено использовать а-аминофосфонаты в качестве переносчиков их а-гидрокси и а-аминокислот через липофильные жидкие мембраны [27]. Удобным способом получения а-аминофосфонатов является реакция Кабачника-Филдса, заключающаяся во взаимодействии трехкомпонентой системы, состоящей из амина, альдегида/кетона и гидрофосфорилыюго соединения. В классических условиях этот процесс проводят при 80-120С в среде полярного растворителя и в присутствии катализатора: NaOEt или кислоты Льюиса (SnCl2, BF3"Et20, MgBr2). Поскольку в ходе реакции образуется вода, которая в сочетании с амином может дезактивировать или разрушить кислоту Льюиса, во многих случаях реакцию приходится проводить в две стадии. С. Qian и Т. Huang показали [28], что трифлаты редкоземельных элементов (например, Yb(OTf)3, Sc(OTf)3) устойчивы в воде и хорошо катализируют one-pot реакцию ароматического альдегида, анилина и диэтилфосфита в хлористом метилене. В тоже время в качестве катализаторов не менее эффективны соли циркония (IV) [29], лучшей из которых является ZrOCl2-8H20. S.-gi Lee с сотр. [30] исследовали возможность применения ионных жидкостей в качестве реакционных сред для получения а-аминофосфонатов при катализе трифлатами лантаноидов. На примере модельной реакции бензальдегида, анилина и диэтилфосфита авторами было показано (схема 16), что активность ИЖ изменяется в ряду [bmim]PF6 [bmim]OTC [bmim]SbF6»[bmim]BF4, а лучшим катализатором является Sm(OTf)3 (10 мол.%). Интересно отметить, что при использовании гидратов солей (например, Yb(OTf)3-H20) или повторном применении системы ИЖ-катализатор выходы продукта значительно снижаются (60-70%).
Авторы предположили, что при использовании в качестве фосфорной компоненты триэтилфосфита обнаруженные недостатки можно превратить в достоинства: ведь образующаяся в ходе реакции вода будет гидролизовать фосфорный субстрат до диэтилфосфита и этилового спирта (схема 17). Действительно, в этом случае время реакции значительно сократилось (от 27 ч. до 2 ч.), а наиболее активным катализатором оказался трифлат скандия, причем даже после уменьшения его количеств до 1 мол.% на пятом цикле выход продуктов был близок к количественному. Кроме того, теми же авторами исследована возможность дополнительной микроволновой активации реакции Кабачника-Филдса для диэтилфосфита при ее проведении в ИЖ В этом случае ряд активности ИЖ меняется [bmim]BF4 [bmim]PF6 [bmim]SbF6 [bmim]OTf5 и наилучшие результаты были получены в системе [bmim]BF4/Yb(OTi)3 (10 мол.%), в которой выход продуктов не снижался, по крайней мере, пять циклов. Измерение температуры ионных жидкостей в ходе микроволнового облучения показало, что в случае [bmim]BF4 H[bmim]PF6 через 100 сек. температура выходит на плато и держится в районе 115-120С, в то время как [bmimjOTf за тот же промежуток времени разогревается до 190С, с чем авторы и связывают наименьшую активность этой ИЖ. J.S. Yadav с сотр. показали [32], что реакцию Кабачника-Филдса можно проводить в ИЖ при комнатной температуре и в отсутствие катализатора, при этом реакция протекает с более высокой скоростью и приводит к целевым аминофосфонатам с более высокими выходами в [bmim]BF4 (4.5-9 ч., 81-93%) по сравнению с гидрофобным [bmim]PF6 (7.5-12 ч., 71-87%) (схема 19). Преимуществом данного метода является использование эквивалентных количеств реагентов, а недостатком - необходимость активировать ИЖ (80С, вакуум) для повторного использования. Стоит отметить, что другие исследователи изучали возможность активации ионными жидкостями реакции гетероциклических аминов, ароматического альдегида и диал кил фосфита (схема 20) [33]. Оказалось, что в данном случае наибольшую активность, которая не снижалась даже на четвертом цикле, показала [bmim]PF6, причем оптимальной температурой оказалось 100С. Все вещества были получены с хорошими выходами и продемонстрировали противоопухолевую активность в отношении клеточных линий РС3, Помимо применения в реакции Кабачника-Филдса ионных жидкостей, открывающих возможности эффективного синтеза широкого круга а-аминофосфонатов, в литературе имеются данные по возможности проведения этой реакции в воде. Так, Manabe и Kobayashi [34] предложили проводить реакцию алифатических и ароматических альдегидов с ароматическими аминами и триэтилфосфитом в воде в присутствии в качестве катализатора кислоты Льюиса, состоящей из катиона скандия(Ш) и амфифильных анионов додецилсульфата, которые образуют в воде стабильную коллоидную дисперсию в присутствии органических субстратов (схема 21).
Контрольные опыты показали, что в отсутствие воды или при использовании диэтилфосфита реакция не идет, в то время как в воде с триэтилфосфитом и 10мол.% катализатора реакция завершается за 20-120 мин. с высокими выходами. Единственный значительный недостаток такой системы - необходимость использования избытка (ЕЮ)зР вследствие его частичного гидролиза. Позднее В. Kaboudin с сотр. [35] предложили использовать в качестве катализатора (3-циклодекстрин - водорастворимый циклический олигосахарид (схема 22). При кипении воды в отсутствие (3-CD диэтилфосфит, анилин и бензальдегид практически не реагируют (15% через 24 ч.), однако, добавление катализатора позволяет в этом случае поднять выход до 61 %. Стоит отметить, что после экстракции а-аминофосфонатов этилацетатом Р -цикл о декстрин может быть легко отфильтрован из водного слоя и использован в последующих реакциях. Sobhani и др. [36] предложили использовать другой водорастворимый медный катализатор 8 на основе порфирина (схема 23). Оказалось, что всего 0.16мол.% катализатора 8 в воде при 80С позволяют эффективно проводить реакцию Кабачника-Филдса за 0.5-2 ч. как с ди-, так и триэтилфосфитом (все реагенты в стехиометрическом соотношении). Еще одним плюсом данной системы является ее рециклизуемость - после экстракции целевых ос-аминофосфонатов из реакционной смеси хлористым метиленом водный слой, содержащий катализатор, был использован повторно: выход продуктов на пятом цикле 96%, потери катализатора - 4%. Хотя не так давно была продемонстрирована возможность проведения реакции Кабачника-Филдса в отсутствие растворителя и катализатора, авторы отмечают, что для такой реакции необходимо термическое (80С, 120 мин.) или микроволновое (80С, 2 мин.) содействие [37].
Реакция аза-Михаэля в ионных жидкостях и воде
Реакция аза-Михаэля, основанная на присоединении аминов к ненасыщенным соединениям с активированной двойной связью, представляет собой один из основных способов образования C-N связи, позволяя получать Р-аминокарбонильные соединения и их аналоги, обладающие биологической активностью и являющиеся важными промежуточными соединениями в синтезе (3-аминоспиртов, аминокислот, лактамов [68-71]. Стандартные условия проведения такой реакции включают использование избытка амина, кипячение в течение нескольких часов, применение основных катализаторов (EtONa, Na и др.) и не исключают возможности полимеризации исходных винилов (выходы после очистки 56-80%). За последние пять лет в литературе появились сведения, что присоединение различных первичных и вторичных аминов к ос,(3-ненасыщенным соединениям типа R-CH=CH2 (R = C02Et, С(0)Ме, CN) легко и при комнатной температуре протекает в ионных жидкостях имидазолиевого типа [72], системах ИЖ/вода [73] и воде [74], приводя к целевым Р-аминопроизводным с выходами, близкими к количественным. После выделения в 1959 г. Horiguchi и Kandatsu р-аминофосфоновой кислоты Celiate protozoa [75], производные которой, как оказалось, проявляют широкий спектр биологической активности (антибактериальная, противовирусная активность, ингибирование протеаз и т.д.) [76, 77], интерес к фосфорилированным аналогам Р-аминокислот значительно вырос. Оказалось, что помимо биологической активности, р-аминофосфонаты и фосфиноксиды способны образовывать комплексы с широким рядом металлов и могут быть использованы для создания селективных ионофоров и мембранных переносчиков [78]. Впервые взаимодействие винилфосфонатов с аминами было описано А.Ы. Пудовиком 1951 г. [79] и до сих пор эта реакция остается оптимальным методом синтеза р-аминофосфонатов. Автором было показано, такие активные нуклеофилы как диметиламин и пиперидин экзотермически реагируют с диэтилвинилфосфонатом в отсутствие растворителя, но для завершения реакции необходимо выдерживание реакционной смеси в течение суток.
В случае менее активных аминов необходимо применение основных катализаторов, повышенных температур и избытка амина. Позднее Р.А. Черкасовым с сотр. [80] было показано, что (3-аминоалкилфосфонаты могут быть получены и в отсутствие растворителей и катализатора при нагревании эквимолярной смеси амина и винилфосфоната при 70-100С (выходы продуктов после перегонки - 70-80%). Предлагающиеся в литературе способы синтеза Р-аминофосфиноксидов таюке включают применение катализатора (хлоргидрата соответствующего амина, 180С) [81], длительное кипячение (48 ч.) в избытке амина как растворителе [82] или в растворе метанола [83]. Попытки использования ионных жидкостей или воды в качестве реакционных сред синтеза (3-аминофосфорильных соединений ограничены единичным примером (Ph(CH3)NH2, Ph2P(0)CH=CH2, Н20, 100С, запаянная ампула, 7 дней) [84]. Принимая во внимание тот факт, что ионные жидкости увеличивают нуклеофильность аминов за счет образования сольватных комплексов [44] и активируют реакцию аза-Михаэля для чисто органических субстратов, мы оценили возможность их использования в качестве активирующей среды для реакции аза-Михаэля в случае фосфорсодержащих винилдиэтилфосфоната и винилдифенилфосфиноксида. Оказалось, что при комнатной температуре имидазолиевые ионные жидкости либо не активируют эту реакцию ([hmim]Br), либо, при использовании ИЖ с тетрафторборатным или гексафторфосфатным анионом, повышают ее скорость в незначительной степени ([bmim]BF4 [bmim]PF6) (таблица 4). В то же время скорость реакции резко возрастает при добавлении к ионным жидкостям воды, т.е. при использовании бифазных систем ИЖ/вода, причем на скорость реакции оказывает влияние не только структура реагентов, но и природа катиона и аниона в ИЖ. Так, для (ЕЮ)2Р(0)СН=СН2 система [bmim]Br/H20, в которой реакция с морфолином завершается при комнатной температуре за 45 минут, оказалась более эффективна, чем аналогичная система на основе [hmim]Br (выход продукта за тот же промежуток времени - 82%). Введение гидрофобных анионов в ИЖ приводит к некоторому замедлению реакции, и при аналогичных условиях выходы 2-морфолиноэтилфосфоната 16а составили 60% и 55% для систем [bmim]PF6/H20 и [bmim]BF4/H20, соответственно. При прочих равных условиях скорость реакции для Ph2P(0)CH=CH2 ниже (в случае гексафторфосфатной ИЖ намного ниже), чем для его фосфонатного аналога. Учитывая, что электронные факторы в этих соединениях сопоставимы (аф составляет 0.965 и 0.955 для дифенилфосфорильной и диэтоксифосфорильной групп соответственно [85]), и, в силу удаленности реакционного центра, стерические препятствия за счет введения фенильных групп к атому фосфора не должны оказывать существенного влияния на скорость процесса, можно полагать, что влияние фосфорного субстрата на скорость реакции связано со специфической сольватацией в используемом растворителе.
Отметим, что ряд активности ионных жидкостей для винилфосфиноксида меняется ([bmim]BF4/H20 [bmim]Br/H20 [bmim]PF6/H20), и наиболее быстро реакция протекает в системе [bmim]BF4/H20. Несмотря на мягкие условия протекания реакции, недостатком таких систем является большая потеря целевых (3-аминофосфорильных соединений при их выделении путем экстракции органическими растворителями (выход составляет от 30 до 70%). В тоже время установлено, что в воде без сорастворителя и катализатора присоединение аминов к (ЕЮ)2Р(0)СН=СН2 протекает со скоростью, сопоставимой со скоростью реакции в оптимальной бифазной системе [bmim]Br/H20, причем последующая лиофильная сушка позволяет легко выделить продукт с выходом близким к количественному и высокой степенью чистоты ( 95%). Хотя для плохо растворимого в воде винилфосфиноксида скорость реакции аза-Михаэля в воде ниже, чем в оптимальной бифазной системе [bmim]BF4/H20, возможность простого выделения продукта без потерь при экстракции компенсирует этот недостаток.Так, при взаимодействии диэтилвинилфосфоиата с пиперидином при комнатной температуре реакция завершается уже через 7 минут (количественный выход) (таблица 5, № 10), тогда как за тот же промежуток времени для реакции с диэтиламином и бутиламином выходы (3-аминофосфонатов 16h и 16Ь составляли 73% и 25%, соответственно (таблица 4, № 8, 1). Для Et2NH реакция практически завершается через 45 минут, для nBuNH2 - через 1,5 часа, а для стерически загруженного lBuNH2 выход конечного продукта составил лишь 78% даже после проведения взаимодействия в течение 70 часов при 20С (таблица 5). Стоит отметить, что по литературным данным lBuNH2 не присоединяется к (ЕЮ)2Р(0)СН=СН2 даже при длительном кипячении (15-20 ч.) в избытке амина в присутствие каталитических количеств алкоголята натрия [86]. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что в отсутствие воды при комнатной температуре активные амины, такие как диэтиламин, не присоединяются к винилфосфонату даже при продолжительном времени реакции и через 72 часа были выделены из реакционных смесей в неизменном виде. В случае ди- или триаминов присоединение легко протекает с участием всех атомов азота молекулы, приводя к образованию соответствующих бис- или трис(фосфонатов) (таблица 5, № 13-15). При этом скорость взаимодействия сопоставима для ксилилендиамина и трис(2-аминоэтиламина) и несколько уменьшается в случае этилендиамина. В целом, скорость реакции снижается в ряду Alk2NH AlkNH2 PhCH2NH, при этом в ряду вторичных аминов циклические производные оказались более активными, чем их ациклические аналоги.
Реакция аза-Михаэля в ионных жидкостях и воде
Состав и строение всех полученных соединений подтверждены данными элементного анализа и методами ИК и мультиядерной ЯМР спектроскопии. В ИК спектрах р-аминофосфорильных соединений 16-19 имеются характерные полосы поглощения фосфорильной группы в области 1235-1244 см"1 и 1174-1179 см"1 для фосфонатов и фосфиноксидов соответственно. В спектрах фосфонатов 16а-т и 18a-d в области 1029-1055 см"1 также имеются полосы поглощения эфирной связи Р-О-С неэквивалентных этоксильных групп у атома фосфора. В случае соединений 16b-g,k-m, 17d-g с NH-фрагментом поглощение NH группы проявляется в виде широкой полосы при 3188-3296 см 1 (валентные колебания NH). В целом ИК спектры полученных Р-аминофосфонатов, за исключением колебаний соответствующих алкильных групп заместителей при азоте, близки между собой, также как и ИК спектры сходных по строению фосфиноксидов. В спектрах ЯМР Р Р-аминофосфорильных соединений 16a-m, 17a-g, 18a-d, 19 наблюдаются синглетные сигналы в области 29.80-30.70 м.д. для соответствующих фосфонатов и 30.80-31.35 м.д. для фосфиноксидов 17a-g и 19, характерные для данного типа окружения у атома фосфора. Спектры ПМР соответствуют структуре полученных соединений и содержат, наряду с характерными группами сигналов соответствующих заместителей у атома фосфора и азота, сигналы протонов РСН2 группы в виде характерного дублета триплетов в области 1.84-2.07 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 18.0-19.0 Гц для фосфонатов 16а-ш и 18a-d и в области 2.42-2.54 м.д. с КССВ 11 Гц для фосфиноксидов 17a-g и 19. Спектры ЯМР 13С соответствуют структуре полученных соединений и содержат, наряду с характерными группами сигналов соответствующих заместителей у атома фосфора и азота, сигналы углеродов РСН2 группы в виде характерного дублета в области 25.1-26.9 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 139.0-139.7 Гц в случае фосфонатов 16а-т и в области 22.5-26.4 м.д. с КССВ 136.6-137.5 Гц для их олигофосфорилированных аналогов 18a-d. Для фосфиноксидов наблюдается аналогичная зависимость: область сигналов РСН2 группы соответствует 8 29.6-30.1 м.д. (КССВ -71.0 Гц) для соединений 17a-g и 26.5 м.д. (КССВ -69.0 Гц) в случае гексафосфорилировашюго соединения 19.
По сравнению с исходными фосфонатами 16d, 18с для свободных фосфоновых кислот 20а,b аналогичной структуры наблюдается характерное сильнопольное смещение сигнала в спектре ЯМР 31Р (А8 11-12 м.д.), а также незначительное смещение в слабое поле сигнала протонов РСН2-фрагмента. Мы полагаем, что ускорение реакции аза-Михаэля в ионных жидкостях в присутствии воды и в воде в качестве единственного растворителя связано не с повышением нуклеофильности амина за счет образования сольватного комплекса с ионной жидкостью, а за счет образования водородных связей между Н-атомом амина и атомом кислорода воды, что увеличивает нуклеофильные свойства амина, а также между Н-атомом воды и атомом кислорода фосфорильной группы, что приводит к повышению электрофильного характера Таким образом, вода активирует реакцию аза-Михаэля для винилфосфорильных соединений, при этом методика проведения синтеза и выделения целевых соединений предельно проста, а скорость реакции очень высока по сравнению с органическими растворителями. Это открывает широкие возможности синтеза разнообразных молекулярных сенсоров, содержащих /N р(О) фрагмент Реакцию можно проводить как при комнатной температуре, так и при 100С, причем повышение температуры не оказывает отрицательного влияния на образование целевого продукта, а лишь увеличивает скорость процесса. Предложенный метод, в отличие от известных в литературе, позволяет постадийно вводить как один, так и два фосфорсодержащих фрагмента в молекулу первичного амина, использовать все NH-реакционноспособные фрагменты в полиаминной матрице, а при использовании оптически активных аминов - получать чистые изомеры оптически активных соединений. В настоящее время в медицинской химии для создания новых лекарственных препаратов необходимы методы синтеза, позволяющие легко, регио- и стереоселективно получать биологически активные молекулы с небольшой молекулярной массой [94, 95]. Подобные подходы получили название click -методологии [96], иллюстрируемой, большей частью, 1,3-диполярным циклоприсоединением алкин-азид по Хьюсгену, которое протекает региоселективно при катализе солями меди (I) [97]. Именно возможность региоселективного образования 1,2,3-триазольного цикла по типу «ключ-замок», позволяющего сшивать в целевой молекуле различные биологически активные фрагменты, стимулировало в последнее время активные исследования в данной области. Стоит отметить, что, несмотря на то, что 1,2,3-триазолы не существуют в живой природе, широкий спектр соединений, полученных на их основе, проявляет разнообразную биологическую активность [98], в частности, антивирусную [99, 100], противоэпилептическую [101], противомикробную [102, 103] и т.д. В тоже время, хорошо известно, что фосфорорганические соединения также проявляют широкий спектр биологической активности [104], а введение фосфорильных групп в биологически активные молекулы позволяет увеличивать их растворимость в воде и регулировать доставку к мишеням в организме.
В связи с этим синтез фосфорилированных 1,2,3-триазолов - потенциальных лекарственных средств, совмещающих в себе триазольное кольцо и фосфонатные группы, представляется актуальным и востребованным в настоящее время. Соответственно, в качестве метода введения в молекулу 1,2,3-триазолов фармакофорного со-аминофосфонатного фрагмента можно было бы использовать взаимодействие фосфорилированных азидов с алкинами. Стоит отметить, что несмотря на то, что некоторые представители класса азидоалкилфосфонатов описаны в литературе [105-108], долгое время этот класс веществ не привлекал большого внимания исследователей ни в синтетическом плане, ни с точки зрения медицинской химии. В частности, имеются единичные публикации по синтезу фосфорилированных 1,2,3-триазолов методом 1,3-диполярного циклоприсоединения азидоалкилфосфонатов для получения аналогов рибавирина [109] и превращения бромэтилфосфоната в 4-карбометокси-1,2,3-триазол двухстадииным one-pot синтезом с использованием азида, закрепленного на полимерной матрице [110]. По-видимому, столь малое число публикаций, касающихся реакционной способности со-азидоалкилфосфонатов, связано с отсутствием удобного метода синтеза этих соединений, поскольку для обмена атома брома на азидный фрагмент обычно требуется применение жестких условий (ДМФ или смесь ДМФ/СН3С1чГ, продолжительное нагревание (до 72 ч)), что, соответственно, приводит к низким выходам целевых соединений. Учитывая эти недостатки и известную способность ионных жидкостей активировать реакции нуклеофильного замещения (продемонстрированную на чисто органических субстратах [111-113]), нами было проведено систематическое исследование нуклеофильного замещения галогена на азидогруппу в бромалкилфосфонатах в ионных жидкостях и воде. На примере бромпропилфосфоната 2lb показано, что скорость реакции обмена Br/N3 выше в [bmim]PF6, чем в [bmim]NTf2, но в целом в этих средах реакция протекает достаточно медленно (завершается при комнатной температуре за несколько дней, схема 17). Кроме того, при экстракции эфиром значительную часть продукта не удается извлечь из реакционной среды. В воде такой нуклеофильный обмен протекает с достаточно высокой скоростью (комнатная температура - 4-5 дней, 80С - около 1 часа), но в этом случае за счет комплексообразующих свойств продукт 22Ь экстрагируется эфиром вместе с солями натрия.
Взаимодействие эфиров фосфорилуксусных кислот с аминами в воде
В химии фосфорорганических соединений за долгие годы ее развития сложилась устоявшаяся точка зрения, что в присутствии влаги и кислорода воздуха многие фосфорорганические соединения (ФОС) не отличаются высокой стабильностью, и их синтез требует применения защитной атмосферы инертного газа, вакуумных линий, а также абсолютных растворителей. В связи с этим даже метод межфазного катализа [1], где реакции протекают на границе раздела органической и водной фаз, стал использоваться в химии ФОС существенно позднее, чем в синтетической органической химии. Также медленно в настоящее время проникают в синтез ФОС такие экологически безопасные подходы как применение ионных жидкостей (ИЖ), воды и сверхкритических жидкостей, в первую очередь, сверхкритического СОг в качестве альтернативы традиционным и, в большинстве своем, токсичным и пожароопасным растворителям. В то же время, так называемая «зеленая» химия («green chemistry» или «environmentally friendly chemistry») относится, пожалуй, к наиболее актуальным направлениями современной синтетической химии, поскольку она как по способу производства, так и по результату не наносит вреда окружающей среде. К достоинствам ионных жидкостей можно отнести низкую летучесть, токсичность и способность хорошо растворять органические, металлоорганические и неорганические соединения [2]. Вода же является не только наиболее дешевым, но и абсолютно нетоксичным растворителем [3]. Что касается сверхкритического диоксида углерода, то, например, его комбинация с катализатором, закрепленном на твердом носителе, привносит существенные преихмущества в осуществление каталитического процесса. Сочетание «сверхкритики» и наноразмерного катализатора позволяет обходиться без использования органических растворителей, а также отделять от реакционной смеси и регенерировать катализатор [4]. Но основная причина поиска широкого применения альтернативных сред в синтетической химии кроется в их способности активировать реакции, приводя к целевым продуктам с высокими выходами, а также возможности их последующей рециклизации.
Действительно, в органической химии применение альтернативных растворителей, как в лабораторной практике, так и в производстве растет с каждым годом. Ионные жидкости используют в реакциях алкилирования, Дильса-Альдера, Стиле, Сузуки, Фриделя-Крафтса, полимеризациях различных типов и т.д. [2, 5-7]. Количество публикаций по использованию воды в качестве растворителя или сорастворителя в таких классических органических синтезах, как реакции Дильса-Альдера, Михаэля, Манниха, аллилирование, реакции альдольного типа и многих других, также постоянно увеличивается [8-10]. Широкое применение находит и сверкритический диоксид углерода [4]. В то же время в фосфорорганической химии известны лишь отдельные примеры использования ионных жидкостей и воды для активации ограниченного числа реакций, в частности реакций Виттига, Хорнера-Эммонса и Кабачника-Филдса, а данные о применении сверхкритических жидкостей в химии ФОС отсутствуют. Таким образом, проблема целевого синтеза фосфорорганических продуктов в экологически безопасных условиях остается актуальной и к настоящему времени практически нерешенной задачей. В связи с этим с целью развития методологии фосфорорганического синтеза настоящая диссертационная работа посвящена исследованию возможности применения ионных жидкостей и воды в качестве альтернативных активирующих реакционных сред для проведения таких практически значимых реакций как реакция Арбузова, аза-Михаэля, нуклеофильного замещения в бромалкилфосфонатах и 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием фосфорорганических субстратов. В результате проведенного систематического исследования в соответствии с поставленной задачей нами предложены эффективные способы получения реактивов Хорнера-Эммонса-Вудсворта, азидоалкилфосфонатов и биологически активных (3-аминофосфорильных соединений. На основе взаимодействия в воде фосфорилированных азидов с симметричными интернальными ацетиленами впервые получены потенциально биологически активные со-аминофосфонаты, модифицированные 1,2,3-триазольным фрагментом. Показана легкость гидролиза эфиров фосфорилуксусных кислот в воде присутствии аминов, позволяющая легко получать соли, обладающие потенциальной бактерицидной активностью. Результаты диссертационной работы неоднократно докладывались на международных конференциях: XV и XVII международных конференциях по химии фосфора (Бирмингем, Великобритания, 2004; Сямынь, Китай, 2007), XIV и XV международных конференциях по химии фосфорорганических соединений (Казань, 2005; Ст.-Петербург, 2008), Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Ст.-Петербург, 2006), XXIII международной Чугаевской конференции по координационной химии, (Одесса, Украина, 2007), а также докладывались на конкурсе молодых ученых ИНЭОС РАН (Москва, 2007, I премия) и конкурсе на лучшую научно-исследовательскую работу ИНЭОС РАН (2008, III премия).
Диссертация, построенная по классической схеме, состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы. В первой главе - литературном обзоре, систематизированы литературные данные, касающиеся известного к настоящему времени применения ионных жидкостей и воды в химии фосфорорганических соединений. Вторая глава посвящена обсуждению экспериментального материала, касающегося взаимодействия эфиров кислот трехкоордированного фосфора с алкилгалогенидами разных типов в ионных жидкостях (реакция Арбузова), аминов с винилфосфорильными соединениями и эфирами фосфорилуксусных кислот в ионных жидкостях и/или воде, со-бромалкилфосфонатов с азидом натрия в ионных жидкостях и воде, реакции циклоприсоединения в воде с участием со-азидоалкилфосфонатов. В третьей главе изложена экспериментальная часть работы. Настоящая работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты 05-03-32692, 08-03-00508), Программы Отделения химии и наук о материалах «Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов» и Немецкого научно-исследовательского общества (grant DFG 436 Rus 113/766/1-1). В заключение, автор выражает глубокую и искреннюю благодарность д.х.н. В.А. Козлову, д.х.н. Н.А. Бондаренко, к.х.н. О.И. Артюшину, к.х.н. А.С. Шаплову, к.х.н. П.В. Петровскому (регистрация спектров ЯМР), член-корр. РАН М.Ю. Антипину, д.х.н. К.А. Лысенко (рентгеноструктурное исследование монокристаллов), М.П. Пасечник и З.С. Клеменковой (регистрация и интерпретация спектров ИК), а также всем сотрудникам лаборатории Тиофосфорорганических соединений.
