Введение к работе
Актуальность темы
Инсульт является одной из ведущих причин инвалидизации и смертности в развитых странах. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется 15 — 20 млн., в России — более 400 тыс. новых случаев инсультов [ВОЗ, 2004 г.; Варакин Ю.Я., 2005]. Эти цифры отражают далеко не полную картину, учитывая высокую частоту «немых» инфарктов головного мозга. Помимо выраженного физического дефекта, сосудистое поражение головного мозга часто сопровождается нарушением когнитивных функций.
Когнитивные расстройства (КР) широко распространены в популяции лиц пожилого возраста и имеют высокую клиническую и социальную значимость [Яхно Н.Н., 2006]. По тяжести КР было предложено разделять на легкие, умеренные и тяжелые, соответствующие степени деменции [Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2004; Локшина А.Б., 2008; Petersen R.C. et al, 2005]. Наиболее частыми причинами КР являются нейродегенеративные и цереброваскулярные заболевания [Дамулин И.В., Яхно Н.Н., 2001]. Постинсультные когнитивные расстройства (ПИКР) являются одним из вариантов сосудистых КР [Дамулин И.В., 2002; Калашникова Л.А., 2005]. Показано, что те или иные КР отмечаются у 35 — 83% пациентов, перенесших инсульт [Jonkman E.J., 1998; Barba R. et al, 2000; Leys D. et al, 2005; Henon H., 2006; Вербицкая С.В. и соавт., 2008; Вахнина Н.В. и соавт., 2008; Климов Л.В. и соавт., 2006; Левин О.С. и соавт., 2009]. У 6 — 32% из них КР достигают степени деменции [Madureira S., 2001, Henon H., 2006]. ПИКР вносят существенный вклад в инвалидность и социальную дезадаптацию пациентов, в части случаев играя большую роль, чем собственно неврологический дефицит [Oksala N.K. et al.., 2009]. Помимо КР, инсульт может осложняться развитием других нервно-психических нарушений эмоционально-аффективного и поведенческого характера, что создает дополнительные трудности в проведении реабилитационных мероприятий и терапии КР [Dafer R.M. et al, 2008; Kaplan A., 2005; Кадыков А.С. и соавт., 2009; Скворцова В.И. и соавт., 2010].
В основе ПИКР может лежать мультиинфарктное поражение головного мозга, одиночный инфаркт «стратегической» зоны или сочетание инфаркта головного мозга с диффузным поражением мозгового вещества различного генеза (сосудистого, дисметаболического, токсического, нейродегенеративного) [Левин О.С. и соавт., 2009; Erkinjuntti T. et al, 2002]. У таких пациентов инсульт может не столько сам по себе являться причиной КР, но демаскировать латентно протекающий патологический процесс. В экономически развитых странах у 19 — 61% пациентов с постинсультной деменцией в дальнейшем развивается типичная клиническая картина болезни Альцгеймера (БА) [Mackowiak-Cordoliani M.A. et al, 2005, Henon H., 2006], это позволяет включить их в группу больных смешанной деменцией, прижизненная диагностика которой сложна. По данным аутопсии в группе больных с вероятной БА у 16 — 48% выявляются лакунарные инфаркты и лейкоареоз, в то же время, у 77% больных с диагнозом сосудистой деменции при вскрытии выявляются признаки дегенеративного процесса типичного для БА [Barker W.W. et al, 2002; Fu C. et al, 2004; Jellinger K.A., 2007]. Имеются данные об общности факторов риска при БА и сосудистой деменции [Chertkow H. 2008; Patterson C. et al, 2007; Matsui T., 2005]. Более того, сосудистые факторы риска могут ускорять развитие клинически выраженной БА и усугублять её течение [Мхитарян Э.А., 2004; Kalaria R.N. et al, 1999; Regan C. et al, 2006]. В последние годы были разработаны различные (нейрохимические, нейровизуализационные, генетические) биомаркеры БА, что позволяет диагностировать данное заболевание на ранней, додементной стадии [Dubois B. et al, 2009; Яхно Н.Н. и соавт., 2010], в то же время, значимость их в диагностике ПИКР не ясна.
Таким образом, учитывая высокий процент КР, имеющих место после инсульта, представляется целесообразной разработка методов, способствующих проведению ранней и, по возможности, точной дифференциальной диагностики ПИКР с определением вклада в их развитие сосудистого и нейродегенеративного процессов с целью их ранней фармакологической коррекции и профилактики дальнейшего прогрессирования.
Цель исследования
Изучить значение нейродегенеративных и сосудистых факторов в развитии постинсультных когнитивных расстройств, исходя из качественной и количественной оценки нейропсихологических изменений, неврологических, генетических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей и их взаимоотношений у больных с постинсультными когнитивными нарушениями.
Задачи исследования
-
Исследовать клинический и нейропсихологический статус больных с постинсультными когнитивными нарушениями.
-
Проанализировать доинсультные нарушения когнитивных функций.
-
Изучить нейровизуализационные изменения головного мозга у больных с постинсультными когнитивными нарушениями.
-
Провести лабораторное исследование биохимических маркеров нейродегенеративного процесса в ликворе (бета-амилоида (1-42), фосфорилированного и общего тау-протеина) и биомаркеров поражения микроциркуляторного русла в периферической крови (предшественника предсердного натрийуретического пептида и эндотелина-1).
-
Исследовать аллельный полиморфизм гена АпоЕ у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями.
-
Сопоставить выраженность когнитивных и некогнитивных эмоционально-аффективных и поведенческих нервно-психических расстройств у пациентов с ишемическим инсультом.
Научная новизна
-
Установлена высокая частота КР в остром периоде ишемического инсульта, выделены основные факторы, оказывающие влияние на тяжесть КР, среди которых исходное (доинсультное) состояние когнитивного статуса, локализация инфаркта, возраст и продолжительность образования.
-
Комплексное клиническое, нейропсихологическое, нейровизуализационное, нейрохимическое и генетическое обследование пациентов с ПИКР позволило установить, что у трети больных в развитии КР значимую роль играет нейродегенеративный процесс, характерный для БА. Наличие его характеризуется типичными нейропсихологическими (нарушения памяти «гиппокампального типа»), нейрохимическими (снижение концентрации Абета, повышение концентрации Фтау), нейровизуализационными (атрофия медиальных отделов височных долей и гиппокампов) и генетическими изменениями (носительство гена АпоЕ4).
-
Показано, что роль сосудистого компонента в развитии ПИКР обусловлена постинфарктными очаговыми изменениями вещества головного мозга (включая «немые» инфаркты), распространенным поражением белого вещества глубоких отделов головного мозга и атрофическим процессом.
-
Когнитивные расстройства ассоциированы с сопутствующими поведенческими и эмоциональными нарушениями, ведущими из которых являются депрессия, тревога и апатия. Нервно-психические расстройства у пациентов с ишемическим инсультом являются самостоятельным фактором инвалидизации пациентов, независимо от выраженности других неврологических нарушений.
Практическая значимость
Показана высокая распространенность когнитивных и некогнитивных нервно-психических расстройств у пациентов, перенесших ишемический инсульт, а также их влияние на выраженность инвалидизации и качество жизни пациентов, что необходимо учитывать при лечении, реабилитации больных и формировании прогноза течения заболевания.
Разработана методика комплексного качественного и количественного нейропсихологического, нейровизуализационного и нейрохимического обследования, позволяющего выявлять пациентов с предположительно смешанной нейродегенеративно-сосудистой этиологией постинсультных когнитивных нарушений.
Предложен алгоритм клинического нейропсихологического и нейровизуализационного обследования пациентов с ишемическим инсультом при ведении подобных больных в условиях обычного неврологического стационара, а также установлен необходимый объем нейрохимического исследования биомаркеров нейродегенерации в цереброспинальной жидкости при проведении клинических исследований постинсультных когнитивных расстройств.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Когнитивные расстройства той или иной выраженности развиваются у большинства больных с ишемическим инсультом и ассоциированы с развитием эмоциональных и поведенческих расстройств, важнейшими из которых являются депрессия, тревога, апатия. Нервно-психические расстройства оказывают существенный вклад в инвалидизацию пациентов.
-
ПИКР гетерогенны, морфологической основой для их формирования является доинсультное диффузное и очаговое поражение вещества головного мозга сосудистой этиологии. У трети больных в генезе ПИКР принимает участие нейродегенеративный процесс альцгеймеровского типа. Его наличие определяет более выраженную тяжесть КР в остром периоде инсульта.
-
Комплексная оценка клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей позволяет уже в конце острого периода инсульта выделить лиц с возможным смешанным характером ПИКР. Высокой чувствительностью в диагностике сопутствующего нейродегенеративного процесса обладают тест «12 слов»; нейрохимические маркеры нейродегенерации в ЦСЖ (концентрация фосфорилированного тау-протеина(181) и бета-амилоида(1-42); нейровизуализационные изменения (двусторонняя атрофия глубоких отделов височных долей и гиппокампов).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им.И.М.Сеченова, а также в лечебный процесс неврологического отделения ГКБ №61, г.Москва (база кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова).
Апробация
Основные положения и результаты исследования были представлены в виде постерных и устных докладов и обсуждались на конференциях: Итоговая Всероссийская научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2011 г), XXI Meeting of the European Neurological Society (Лиссабон, 2011 г.), XXII Meeting of the European Neurological Society (Прага, 2012 г.), Российско-французская научно-практическая конференция «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения» (Москва, 2011 г.), ХVI Международная научно-практическая Конференция "Пожилой больной. Качество жизни" (Москва, 2011 г.), а также в рамках 7-го международного конгресса «Vascular dementia» (Рига, 2011 г.), X Всероссийского съезда неврологов (Нижний Новгород, 2012 г.), заседания Московского общества неврологов (28.03.2012 г.). Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (протокол № 4 от 27.09.2012 г.).
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в проведении исследования на всех его этапах: диагностической, лечебной работы с пациентами (включая проведение нейропсихологического обследования, забор образцов крови и цереброспинальной жидкости, участие в проведении лабораторных исследований, анализ данных МРТ исследования головного мозга) статистической обработки полученных данных. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены лечебно-диагностические мероприятия, аналитическая и статистическая обработка результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановки задач, их решения, обсуждения результатов в научных публикациях, разработки практических рекомендаций.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 – в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 144 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 94 работы отечественных авторов и 270 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками, 15 таблицами.
