Введение к работе
Актуальность исследования
Одной из ведущих проблем клинической медицины на сегодняшний день является рост числа пациентов с критическими состояниями (КС), обусловленными выраженными нарушениями клеточного, тканевого и системного гомео-стаза в результате ишемии, гипоксии и эндотоксикоза (Зильбер А.П., 1995; Sakallioglu М., 2000; Okamoto V.N. et al., 2004; Румянцева C.A., Ступин В.А., 2004, 2008, 2010; 2011; Сумин С.А., 2005; А.Е, Haberal М., 2007, Михельсон В.А. и соает., 2008; Литвицкий П.Ф., 2008, 2010; Чазов Е.И., 2010). С критическими состояниями ежедневно сталкиваются практикующие врачи всех специальностей. Однако увеличение перечня специальностей зачастую приводит к исчезновению системного подхода к больному, углубляя пропасть между фундаментальной наукой и повседневной клинической практикой. Среди критических состояний цереброваскулярного генеза по заболеваемости, летальности и уровню тяжелой инвалидизации лидирует острый инсульт (Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2007, 2009, 2011; Румянцева С.А., Федин А.И., 2008-2011, Гехт А.Б., 2009, 2011; Скоромец А.А. и соавт., 2009, 2010; Одинак М.М. и соавт., 2010; Яхно Н.Н., Парфенов В.А., 2008, 2011). Проблема повышения эффективности лечения КС, в том числе, цереброваскулярного генеза, диктует необходимость глубокого изучения патофизиологических закономерностей их развития, т.к. только такой фундаментальный подход позволяет разрабатывать и внедрять в клиническую практику лекарственные средства, направленные на различные звенья возникновения и прогрессирования синдромов КС, приводящих к гибели клеток.
В последние годы большое внимание в биологии и клинической медицине уделяется теориям, объясняющим общность механизмов гибели клеток по типу апоптоза и некроза при развитии заболеваний, обусловленных ишемией, гипоксией, воспалением и эндотоксикозом. При этом теория энергообеспечения внутриклеточного гомеостаза посредством сбалансированного течения свобод-норадикальных процессов (СРП) является одной из ведущих. Процесс свободно-радикального окисления признан универсальным механизмом защиты и повреждения клеток при развитии патологии любого генеза, в том числе, атеросклеро-
за, бронхиальной астмой, сахарного диабета, болезней печени, почек, АГ, анемии, инсульта, ХИМ, болезни Альцгеймера и других (Владимиров, Ю.Ф., 1972; Мид Дж., 1979; Лукьянова Л.Д. и соавт. 1982; Болдырев А.А., 1995, 2003; Keaney J.F., 2000; Armstrong D., 2002; Nath R., Khullar M. et al., 2004; Скворцова В.И. и соавт., 2003, 2007; Федин А.И., 2004, 2006; Болевич СБ., 1998, 2006; Литвицкий П.Ф. и соавт., 2003, 2006; Стаховская Л.В. и соавт., 2006, 2008; Halliwell В., Gutteridge J.M.C., 2007; Kelley R., Ideker Т., 2009; Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В. и соавт, 2010, 2011; Мелехова О.П., 2010; Keunen Е., Remans Т. et al., 2011; Park J., Lee J., et al., 2011; Chen S.D., Yang D.I. et al., 2011). Дисбаланс СРП, в том числе, с преобладанием одного из его компонентов - оксидантного стресса (ОС) ведет к старению, накоплению «патологических» генных аберраций, провоцирует воспаление и расстройства функционирования сосудистой, нервной и иммунной систем (Бах А.Н., 1897; Семенов Н.Н., 1934,1956; Hardman D., 1956; Fridovich J., 1975; Hall E.D., 1989; Halliwell В. et all. 1989, 2007; Скулачев В.П., 1996, 2001; Зайчик Е.И., Чурилов Л.П., 2000, 2008; Зозуля Ю.А. и соавт., 2000; Болдырев А.А., 2003; Чеснокова Н.П., 2006; Чучалин А.Г., 2009).
Однако на протяжении долгого времени свободнорадикальные повреждения клеток и тканей рассматривались только в плане констатации фактов изменения уровней тех или иных их параметров, без выявления закономерностей их динамики. Отсутствует единый подход к использованию параметров СРП в качестве маркеров прогноза и оценки целесообразности проведения и эффективности различных видов энергокоррегирующей и антиоксидантной терапии при лечении больных с КС различного генеза, и, прежде всего, церебрального инсульта различного характера. Для решения этих вопросов было предпринято исследование, целью которого стало улучшение результатов лечения больных с критическими состояниями различного генеза на основании изучения закономерностей течения этапов свободнорадикальных процессов и разработки алгоритмов патофизиологически обоснованной энергокоррегирующей терапии.
В ходе работы было изучено течение СРП у больных с КС, часто встречающимися в клинической практике, в том числе, с инфарктом головного мозга
(ИМ), внутримозговым кровоизлиянием (ВМК); с желудочно-кишечными кровотечениями из острых и хронических язв желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯЖКК); острым калькулезным холециститом (ОКХ); механической желтухой (МЖ) доброкачественного и злокачественного генеза. Задачи исследования
-
Изучение уровней маркеров СРП у больных с критическими состояниями различного генеза на момент поступления в стационар.
-
Изучение закономерностей течения СРП у больных с критическими состояниями различного генеза в зависимости от тяжести, длительности и формы заболевания на момент госпитализации.
-
Выявление взаимосвязей уровней СРП с особенностями клинической картины и скринирующими лабораторными показателями у больных с критическими состояниями различного генеза.
-
Изучение динамики течения СРП у больных с критическими состояниями различного генеза за период лечения в стационаре.
-
Проведение сравнительного анализа течения СРП у больных с критическими состояниями на фоне применения энергокоррегирующей терапии.
-
Изучение влияния ранней коррекции дисбаланса СРП на клинико-морфологические и лабораторные константы течения инфаркта мозга.
-
Проведение корреляционного, многофакторного, дискриминантного и логистического анализов динамики параметров СРП для разработки прогностической модели течения и исхода критических состояний различного генеза.
8. Разработка критериев назначения и алгоритмов рациональной энергокорре
гирующей терапии КС различного генеза, тяжести и длительности.
Научная новизна Впервые проведен мультидисциплинарный репрезентативный количественный и качественный анализ состояния свободнорадикальных кислородных и липидных процессов при критических состояниях различного генеза и тяжести, доказавший как важную роль СР-дисбаланса в патогенезе развития КС, сопровождающихся синдромами тканевой ишемии, гипоксии, эндотоксикоза, ло-
кальных и системных воспалительных реакций, так и однотипную последовательность их течения. Полученные данные дали возможность впервые разработать критерии раннего прогноза, течения и исхода таких критических состояний как острый ишемический и геморрагический инсульт, желудочно-кишечные кровотечения, острый калькулезный холецистит, механическая желтуха, объективизировать показания для проведения их энергокоррегирующеи терапии и продемонстрировать её эффекты, особенно в случаях снижения у больных параметров антиперекисной защиты. Впервые была продемонстрирована возможность использования таких показателей дисбаланса СРП как генерации активных форм кислорода лейкоцитами (ГАФКЛ), малоновый диальдегид (МДА) и антиперекисная активность плазмы (АПА) в качестве диагностических тестов для оценки тяжести течения и прогноза критических состояний различного генеза. На основании данных динамики параметров СРП, комплекса скриннирую-щих лабораторных параметров и данных нейровизуализации объективизировано влияние энергокоррегирующеи терапии у больных с критическими состояниями различного генеза на их исходы и разработаны показания и алгоритмы проведения комплексной энергокоррегирующеи терапии.
Практическая значимость исследования заключается в разработке нового подхода к роли расстройств СРП в патогенезе заболеваний цереброваскулярного генеза и других критических состояний. Было доказано, что в основе расстройств СРП лежат нарушения как кислородных, так и перекисно-липидных составляющих свободнорадикального гомеостаза, протекающие с определенной последовательностью, выраженностью и направленностью, и поэтому определяющие степень тканевой деструкции. Так, у больных с КС различного генеза выявлен выраженный дисбаланс показателей ГАФК, повышение МДА и снижение АПА плазмы, коррелировавшие с тяжестью и исходом КС. На основании многопараметрического анализа предложена математическая модель прогнозирования течения и исхода КС различного генеза, легко реализуемая в клинической практике. Разработаны новые патофизиологические подходы к энергокоррегирующеи терапии, особенно в случаях дисбаланса перекисно-липидного зве-
на СРП и снижения АПА, объективизировавшие целесообразность и сроки ее проведения, а также дозирование у больных с критическими состояниями различного генеза, позволившие улучшить результаты лечения. Положения, выносимые на защиту
-
При критических состояниях различного генеза, сопровождающихся синдромами тканевой ишемии, гипоксии, локальных и системных воспалительных реакций, прослеживается однотипная последовательность развертывания дисбаланса СРП, опережающая динамику клинических и стандартных лабораторных показателей.
-
Дисбаланс преимущественно перекисно-липидного этапа СРП, обнаруженный в ранние сроки острого ишемического инсульта, свидетельствует о подавлении к моменту развития заболевания собственных адаптивно-приспособительных механизмов антиоксидантной защиты, что объективизирует целесообразность использования энергокоррегирующей терапии у пациентов с факторами риска и начальными стадиями цереброваскулярных заболеваний.
-
Выраженный дисбаланс и кислородных, и перекисно-липидных маркеров СРП при геморрагическом инсульте, механической желтухе, острых язвах на фоне СПОН свидетельствует о ведущей роли окислительного стресса, провоцирующего при этих заболеваниях взаимопотенцирующий каскад нерегулируемых СР-реакций, особенно выраженный при низком уровне реагирования собственных систем антиоксидантной защиты.
-
Активизация главным образом кислородных этапов СРП, выявленная при ОКХ и сезонных обострениях язвенной болезни, свидетельствует о сохранении при этих нозологических формах защитно-приспособительной и компенсаторной функции СРП.
-
Ранними маркерами тяжести оксидативного стресса при критических состояниях, пусковыми факторами которых является острое локальное/системное воспаление, становятся ПИХЛс и ПИХЛб, отражающие дисбаланс кислородной составляющей СРП. При преобладании в генезе заболевания прогрессирования
тканевой ишемии на первый план выступают параметры, отражающие активацию этапа липидной пероксидации (АПА и МДА).
6. Выявленный у больных с КС дисбаланс различных этапов СРП, характеризующийся повышением ПИХЛс с одновременным снижением АПА и последующим нарастанием МДА, лежит в основе формирования дезадаптационного типа реакций организма, предопределяющего тяжесть их течения, методом рациональной коррекции которого является применение разработанных алгоритмов рациональной комплексной энергокоррегирующей терапии.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы неврологических, хирургических и реанимационных отделений ГКБ № 15 имени О.М. Филатова, неврологических отделениях ГКБ № 55 г. Москвы, ГКБ № 5 г. Баку, используются в педагогическом процессе на кафедре патологии человека ФППО врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, на кафедрах неврологии ФУВ и госпитальной хирургии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на объединенной научной конференции кафедр патологии человека ФППО врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, неврологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО РНИМУ, патофизиологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РНИМУ, госпитальной хирургии №1 лечебного факультета РНИМУ и сотрудников ГКБ №15 им. О.М. Филатова г. Москвы, а также на IX Всероссийском съезде неврологов в г. Ярославле (2006); на II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (г. Санкт-Петербург, 2007); на XIV-XVIII Российских конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011), на III съезде врачей общей практики «Актуальные проблемы внедрения общей врачебной практики в России (г. Белгород, 2008); на Национальных конгрессах терапевтов (2008, 2011), на III Сибирском конгрессе с
международным участием «Человек и лекарство» (г. Красноярск, 2009); на XI, XII и XIII Международной конференции «Актуальные вопросы в неврологии» (г. Судак, 2009, 2010, 2011); на Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: патофизиология, клиника, диагностика, лечение» (г. Барнаул, 2009, г. Пятигорск, 2010, г. Иркутск, 2011); на Национальных конгрессах «Неотложные состояния в неврологии» (г. Москва, 2009, 2011); на конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» в ГБОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова (2010); на II Сибирской конференции, посвященная 80-летию со дня рождения академика МАН ВШ, проф. Руднева В.А: Восстановительная медицина XXI века (г. Красноярск, 2010); на XI съезде хирургов Российской Федерации (г. Волгоград, 2011); на XVI Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (г. Москва, 2011), на научно-практической конференции с международным участием «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени - поиск инноваций» (г. Москва, 2012).
По диссертационному исследованию, отраженному в цикле работ, получен диплом именных премий РАМН за лучшие научные работы в области медицины по нейрофармакологии имени В.В. Закусова (2010).
Публикация результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 63 печатных работы; результаты исследования изложены в 5 монографиях; 20 работ опубликованы в центральной печати в научных журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
