Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Хроническая ишемия головного мозга: клиника, патогенез, проблемы лечения 16
1.2. Понятие стресса, адаптации и их взаимосвязь с хронической ишемией головного мозга 25
1.3. Оценка адаптационных процессов организма 33
1.4. Пути воздействия на механизмы адаптации 36
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика клинического материала 41
2.2. Характеристика методов исследования, применявшихся в клинике 47
2.3. Описание применявшихся методов лечения 58
2.4. Дизайн клинического исследования 60
2.5. Характеристика объектов экспериментального исследования 63
2.6. Методы исследования, применявшиеся в эксперименте 65
2.7. Статистические методы 74
Глава 3. Комплексная оценка адаптационных процессов при хронической ишемии головного мозга
3.1. Психоэмоциональная составляющая адаптационного процесса при хронической ишемии головного мозга 75
3.2. Функциональное состояние головного мозга у пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью 76
3.3. Показатели вегетативного статуса и вегетативной регуляции при дисциркуляторной энцефалопатии 79
3.4. Устойчивость к гипоксии при дисциркуляторной энцефалопатии 82
3.5. Показатели иммунного статуса при дисциркуляторной энцефалопатии 83
3.6. Адаптивные реакции крови при дисциркуляторной энцефалопатии 85
3.7. Состояние эндогенной системы антиоксидантной защиты при дисциркуляторной энцефалопатии 87
3.8. Состояние адаптационных процессов на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии 88
3.9. Случаи несоответствия стадии дисциркуляторной энцефалопатии и фазы адаптационного процесса 95.
Глава 4. Возможности воздействия на механизмы адаптации при хронической ишемии головного мозга
4.1. Влияние базовой терапии на состояние адаптационных процессов при дисциркуляторной энцефалопатии 97
4.2. Адаптогенные эффекты при включении неспецифического цитопротектора цитофлавина в терапевтический комплекс при дисциркуляторной энцефалопатии 108
4.3. Влияние стресслимитирующей терапии на течение адаптационного процесса при дисциркуляторной энцефалопатии 122
4.4. Влияние стресстренирующей терапии на течение адаптационного процесса при дисциркуляторной энцефалопатии 136
Глава 5. Влияние стрессмодулирующей терапии на адаптационные резервы организма экспериментальных животных при моделировании хронической ишемии головного мозга 149
Глава 6. Обсуждение полученных результатов пути коррекции адаптационных процессов при дисциркуляторной энцефалопатии
6.1. Комплексная оценка состояния механизмов адаптации при хронической ишемии головного мозга 170
6.2. Возможности коррекции адаптационно-приспособительных процессов при хронической ишемии головного мозга 187
Заключение 198
Выводы 215
Практические рекомендации 216
Список литературы 217
Приложения 267
- Понятие стресса, адаптации и их взаимосвязь с хронической ишемией головного мозга
- Состояние адаптационных процессов на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии
- Адаптогенные эффекты при включении неспецифического цитопротектора цитофлавина в терапевтический комплекс при дисциркуляторной энцефалопатии
- Комплексная оценка состояния механизмов адаптации при хронической ишемии головного мозга
Введение к работе
Актуальность работы
Сосудистые заболевания головного мозга – одна из ведущих причин смертности и инвалидизации в России и в мире. По данным ВОЗ, ежегодно от цереброваскулярных заболеваний умирают около 5 млн. человек (Скворцова В.И., 2009). Показатели смертности от цереброваскулярных заболеваний в России одни из самых высоких в мире и имеют тенденцию к увеличению (Хасанова Д.Р., 2008). За последние 15 лет они выросли в нашей стране на 18% и достигли 280 человек на 100 тысяч населения (Румянцева С.А., 2008). Распространенность цереброваскулярных заболеваний у взрослого населения Нижегородской области в 2008 году составила 65,8 случая на 1000 населения, первичная заболеваемость – 8,9 случая на 1000 населения (Белова А.Н., 2009). Хроническая недостаточность мозгового кровообращения – один из наиболее частых клинических синдромов в неврологии, в том числе у лиц трудоспособного возраста (Никифоров А.С., Гусев Е.И., 2002, Яхно Н.Н., 2004). Эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий у этой категории больных до сих пор остается недостаточной (Гусев Е.И., Чуканова Е.И., 2005; Скоромец А.А., 2005; Румянцева С.А., 2009). Известна тесная взаимосвязь хронической цереброваскулярной недостаточности и стресса как в психологическом, так и в физиологическом аспекте (Трошин В.Д., 2006, 2009; Григорьева В.Н., 2004). Согласно концепции И.В. Давыдовского (1962), болезнь является формой приспособления к условиям существования, то есть при заболевании в организме разворачивается многоуровневый адаптационный процесс. Однако хроническая ишемия мозга в современной клинической практике не рассматривается с позиций процессов адаптации и дизадаптации. При выборе терапевтического комплекса не учитывается состояние компенсаторно-приспособительных механизмов и стадия течения адаптационного процесса.
Адаптационный процесс рассматривается как общая реакция организма на действие чрезвычайного для него фактора внешней или внутренней среды. Адаптационный процесс характеризуется стадийными специфическими и неспецифическими изменениями жизнедеятельности, обеспечивающими повышение резистентности организма к воздействующему на него фактору и как следствие – приспособление его к меняющимся условиям существования (Агаджанян Н.А., 2006). При длительно действующем стрессорном факторе, каким является гипоксия при хронической ишемии головного мозга, адаптационный процесс характеризуется стадийностью и цикличностью течения (Кочетков А.Г., 2005). При благоприятном течении адаптационного процесса индивидуум вступает в новый цикл более приспособленным, более адаптированным к существующей ситуации. При неблагоприятном – заболевание прогрессирует.
Вопрос оценки состояния адаптационных механизмов при хронической цереброваскулярной недостаточности на сегодняшний день остается открытым. Определение уровня адаптации и дизадаптации в процессе формирования, прогрессирования и лечения хронической цереброваскулярной недостаточности позволит целенаправленно воздействовать на механизмы компенсации, способные повысить как неспецифическую устойчивость к гипоксии организма в целом, так и устойчивость центральной нервной системы.
Традиционные подходы к лечению дисциркуляторной энцефалопатии подразумевают воздействие на сердечно-сосудистую систему, реологические свойства крови, метаболизм мозговой ткани. При планировании и проведении лечебно-реабилитационных мероприятий не учитывается адаптивность и реактивность индивидуума.
Возможности применения препаратов, влияющих на уровень адаптационного резерва и активирующих стресс-реализующие и стресс-лимитирующие механизмы при хронической недостаточности мозгового кровообращения, ранее не изучались. Не оценивалось влияние на течение адаптационного процесса традиционно применяющейся нейропротективной и вазоактивной терапии, а также препаратов цитопротективного (антиоксидантного) действия.
Перспективным направлением в лечении цереброваскулярной недостаточности представляется повышение адаптационных резервов организма.
Цель исследования: разработать терапевтический подход к лечению хронической ишемии головного мозга, основанный на оценке состояния адаптационных процессов организма.
Задачи работы:
-
Определить возможность интегративной оценки адаптационных возможностей при хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием психологических, вегетативных, физиологических и метаболических показателей.
-
Изучить состояние адаптационных механизмов на разных стадиях хронической ишемии головного мозга.
-
Исследовать динамику показателей адаптационного процесса у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью при применении общепринятого терапевтического комплекса, включающего вазоактивные и ноотропные препараты.
-
Оценить влияние неспецифической цитопротективной терапии на уровень адаптации при хронической ишемии мозга.
-
Оценить влияние стресслимитирующей терапии на состояние системы адаптации при дисциркуляторной энцефалопатии.
-
Исследовать возможности использования стресстренирующей терапии при хронической цереброваскулярной недостаточности.
-
Разработать терапевтический подход с учетом уровня адаптационных возможностей на разных стадиях хронической ишемии головного мозга.
Научная новизна.
На основе методологии системного подхода разработана концепция многоуровневой дизадаптации в патогенезе цереброваскулярной недостаточности. Впервые разработана методика интегративной оценки состояния адаптационных процессов при хронической ишемии головного мозга. Установлены различия в состоянии систем адаптации на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии. Обнаружены особенности влияния препаратов различных групп на процессы адаптации при хронической ишемии головного мозга. Доказана целесообразность применения стресстренирующей и стресслимитирующей терапии на разных стадиях хронической цереброваскулярной недостаточности. Разработаны рекомендации по применению стресслимитирующей и стресстренирующей терапии в зависимости от индивидуального уровня адаптационных процессов у пациентов с хронической ишемией головного мозга (патент на изобретение № 2371193, патент на изобретение №2318430).
Практическая значимость.
Разработаны критерии оценки адаптационных процессов при хронической цереброваскулярной недостаточности, что позволяет определить индивидуальные адаптационные возможности пациента
Показано, что по мере прогрессирования хронической цереброваскулярной недостаточности наблюдается снижение адаптационных резервов организма в целом
Показана необходимость включения в комплексную терапию дисциркуляторной энцефалопатии препаратов стресс - модулирующего действия
Установлены особенности влияния стандартного терапевтического комплекса, включающего вазоактивные препараты и ноотропы, на показатели уровня адаптации при дисциркуляторной энцефалопатии
Продемонстрирована возможность коррекции адаптационного процесса при применении препаратов стрессмодулирующего действия
Представлен анализ клинической эффективности применения стресс-лимитирующей и стресстренирующей терапии на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии
Разработан способ выбора тактики терапии с учетом индивидуального уровня адаптации на разных стадиях хронической ишемии головного мозга, позволяющий улучшить результаты лечебно-реабилитационных мероприятий и снизить частоту нежелательных исходов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Имеется взаимосвязь между снижением адаптационных возможностей организма и прогрессированием хронической ишемии головного мозга.
2. Для оценки состояния адаптационных процессов при хронической цереброваскулярной недостаточности необходим комплексный подход, включающий: исследование состояния психоэмоциональной сферы, показателей функционального состояния головного мозга, устойчивости к гипоксии, вегетативного статуса, адаптивных реакций крови и системы эндогенной антиоксидантной защиты.
3. Адаптационные возможности организма снижаются по мере усугубления тяжести заболевания. Имеются особенности «адаптационного профиля», характерные для разных стадий дисциркуляторной энцефалопатии.
4. Включение препаратов стрессмодулирующего действия в терапевтический комплекс повышает уровень адаптационных возможностей пациентов с хронической ишемией головного мозга.
5. Выбор стресстренирующего или стресслимитирующего варианта воздействия определяется исходным уровнем адаптационного процесса и стадия дисциркуляторной энцефалопатии.
6. При определении тактики лечения хронической цереброваскулярной недостаточности необходимо учитывать индивидуальные показатели адаптационного процесса.
Внедрение.
Результаты исследований используются в учебном процессе кафедры неврологии, психиатрии и наркологии факультета повышения квалификации врачей Нижегородской государственной медицинской академии, кафедры физиологии и биохимии человека и животных Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского, кафедры анатомии и физиологии человека Нижегородского государственного педагогического университета.
Применение препаратов стрессмодулирующего действия внедрено в лечебный процесс в неврологической клинике Нижегородской Областной клинической больницы им. Н.А.Семашко, в неврологическом отделении Нижегородской городской клинической больницы №3.
Внедрен в экспериментальную и клиническую практику «Способ выбора тактики лечения у больных с хронической ишемией головного мозга», патент на изобретение № 2371193.
Апробация.
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и кафедры неврологии, психиатрии и наркологии факультета повышения квалификации врачей ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»расширенном заседании кафедры неврологии, психиатрии и наркологии факультета повышения квалификации врачей Нижегородской государственной медицинской академии.
Основные результаты исследования и положения диссертации доложены и обсуждены на IX Всероссийском съезде неврологов, Ярославль, 2006; на VIII Всемирном конгрессе «International Society of Adaptive Medicine», Москва, 2006; на VII, VIII и IX Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2006, 2007, 2008; на II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт», Санкт-Петербург, 2007; на Всероссийской Юбилейной конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии», Санкт-Петербург, 2007; на ХХ съезде физиологического общества им. И.П.Павлова, Москва, 2007; на XV и XVI Российских национальных конгрессах “Человек и лекарство», Москва, 2008 и 2009; на I национальном конгрессе «Кардионеврология», Москва, 2008; на IV Российской научно-практической конференции «Болезнь Альцгеймера и когнитивные нарушения в пожилом возрасте: достижения в нейробиологии и терапии», Москва, 2008; на XIV Всемирном конгрессе по психофизиологии «The olympics of the Brain», Санкт Петербург, 2008; на XIV Международном симпозиуме «Эколого-физиологические аспекты адаптации», Москва, 2009; на Нижегородском научном обществе неврологов, 2009.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 49 научных сообщений в медицинских изданиях, в том числе 15 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ и монография «Когнитивные расстройства в неврологии: методы диагностики, пути коррекции». Получено 2 патента на изобретения.
Личный вклад автора.
Все наблюдавшиеся пациенты осматривались лично автором, автор заполнял индивидуальные карты пациентов, оценивал результаты тестов и исследований. Экспериментальная часть работы проведена с личным участием автора. Доля автора в планировании и проведении клинической части исследования – до 100%, в анализе лабораторных и морфологических данных – до 85%, в статистической обработке материала – 100%. Лично автором произведены сбор, анализ и обобщение полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. В целом вклад автора превысил 95%.
Объем и структура диссертации.
Понятие стресса, адаптации и их взаимосвязь с хронической ишемией головного мозга
При действии на организм различных повреждающих факторов в нем возникают изменения двоякого рода: с одной стороны имеет место собственно повреждение («полом» по И.П. Павлову или « разрушительный процесс» по И.М. Сеченову), с другой стороны - включение защитно-компенсаторных (адаптационных) механизмов. Компенсаторно-приспособительные механизмы в свою- очередь можно разделить на: 1) специфические, характерные для конкретного повреждающего фактора; 2) неспецифические, отражающие общую реакцию организма на любое воздействие.
Совокупность стереотипных общих ответных реакций организма на действие раздражителей различной природы Г Селье обозначил как стресс, или «общий адаптационный синдром» [202, 239]. Согласно представлениям Г.Селье, развитие общего адаптационного синдрома характеризуется тремя стадиями, или фазами: тревоги, устойчивости (резистентности) и истощения [238]. В дальнейшем были предложены многочисленные классификации стадийности адаптационного процесса, включающие промежуточные этапы, учитывающие клинические проявления стресса при разной длительности адаптационного процесса. Однако представление о фазности адаптационного процесса с активацией резервов организма на начальных этапах и истощением их на поздних стадиях процесса остается неизменным [4, 201, 217,276, 294].
Г. Селье полагал, что, хотя адаптационный синдром в целом имеет защитно-приспособительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может быть неадекватной предъявленным требованиям, что приводит к развитию дистресса, или болезней адаптации. Это согласуется с более поздней концепцией Г.Н. Крыжановского о развитии дизрегуляционной патологии при срыве регуляторных механизмов центральной нервной системы [94, 143, 144]. Общепризнанно, что ведущую роль в развитии общего адаптационного синдрома играет нервная система, инициирующая формирование целого ряда исполнительных функциональных систем [154, 236, 166]. Подчеркивается, что в основе индивидуальной адаптации лежит пластичность нервной системы, одним из проявлений которой является способность к образованию функциональных систем [267, 280].
Согласно теории П.К.Анохина, целостный организм объединяет множество слаженно взаимодействующих функциональных систем, обеспечивающих своей содружественной деятельностью гомеостазис и адаптацию организма к окружающей среде. Именно функциональные системы выступают в качестве единиц интегративной деятельности организма [11, 12, 261]. Основное понятие теории П.К. Анохина - это- полезный приспособительный результат, являющийся ведущим-звеном функциональной системы любого уровня [280]. Заинтересованность различных функциональных систем определяет качественную структуру всего процесса [200]. Образованные системы адаптации включают не только различные исполнительные органы, но и механизмы реализации на разных структурно-функциональных уровнях организма: системном, органном, клеточном, молекулярном, биохимическом [69,159,175,259,260,388].
В ходе индивидуальной адаптации организма выделяют 2 этапа. Первый -начальный этап, направленный на реализацию «срочной», но несовершенной адаптации, обеспечивающей выживание или сохранение функции в изменившихся условиях существования. Второй - этап более совершенной, долговременной адаптация. Этап срочной адаптации осуществляется посредством готовых, уже имеющихся механизмов и проявляется периодом «генерализованной двигательной реакции» или «периодом эмоционального поведения». Долговременный этап адаптации развивается в ответ на длительное или часто повторяющееся воздействие, превышающее норму адаптации доминирующих функциональных систем. Новая; норма адаптации возникает за счет использования резервов не только ведущей функциональной системы, перераспределения связей между её элементами, но и усиления функции других жизнеобеспечивающих систем. При этом в ранее не функционировавших элементах развиваются необратимые изменения, которые могут привести к их дисфункции и невозможности реадаптации при восстановлении прежней среды. Эти изменения определяются как «цена адаптации» организма к изменившимся условиям существования [6, 165, 259]. Примером такой долговременной адаптации может служить ремоделирование сердца и сосудов при гипертонической болезни [66, 83].
Долговременная адаптация характеризуется тем, что в итоге структурных перестроек неадаптированный прежде организм становится адаптированным [166, 260]. При длительном воздействии стрессора адаптационный процесс характеризуется не только стадийностью но и цикличностью течения. То есть, пройдя- основные фазы адаптации, организм- вступает в следующий цикл приспособления к условиям существования. При благоприятном течении адаптационного процесса индивидуум переходит на. новый, этап более приспособленным, более адаптированным к существующей ситуации. При неблагоприятном - резервы адаптации снижаются, что проявляется прогрессированием патологического процесса [30,141].
Полезный приспособительный эффект адаптационного процесса обеспечивается сбалансированным действием стрессреализующих и стресслимитирующих систем. Стрессреализующие структуры представлены в первую очередь структурами гипоталамо - гипофизарно - адреналовой оси и симпато - адреналовой системой. Показана значимость концентрации гормонов стрессреализующеи системы для прогноза течения ишемического инсульта [51]. Стресслимитирующие системы включают центральные звенья (ГАМК-эргические, опиоидэргические серотонинэргические структуры гипоталамуса, бензодиазепиновые рецепторы, секреторные клетки гипофиза); а также вещества преимущественно- периферического действия (простагландины, антиоксиданты, аденозин и др.).
При оптимальном балансе стрессреализующих и стресслимитирующих механизмов формируется отсутствовавшая ранее высокая устойчивость организма к фактору, вызвавшему адаптационный процесс, а нередко и к раздражителям другого характера, что описывают как феномен перекрестной адаптации [174,298, 358,420].
Выделяют две различные .стратегии адаптации: пассивное подчинение действующему фактору - синтаксическая форма по Г. Селье, и активное противодействие за счет развития специфических адаптивных реакций -катотаксическая по Селье [240, 276]. В первом случае преобладают стресслимитирующие механизмы адаптации, во втором - стрессреализующие.
Необходимо внести уточнения в некоторую терминологическую путаницу, вызванную взаимопроникновением клинических и физиологических понятий и теорий. Традиционно в физиологии понятие «адаптация» употребляется по отношению к здоровому организму. Однако в последние годы этот .термин все чаще применяется в клинических работах для обозначения адаптационно-приспособительных процессов в ходе заболевания. Описываются психофизиологические механизмы адаптации в пред - и послеоперационном периоде [162]. Освещаются вопросы адаптации и дизадаптации в клинической кардиологии [66, 161, 243]; при сочетанной патологии органов кровообращения и дыхания [91]; при эндокринной патологии [93]; при психических расстройствах и психосоматической патологии [9, 331, 375]; при постинфекционных полиорганнных нарушениях [7]. При этом клиницисты под адаптацией понимаются компенсаторно-приспособительные процессы, разворачивающиеся в организме при заболевании и способствующие либо выздоровлению, либо сохранению функции, либо выживанию организма [149].
Внедрение теории адаптационного процесса в клиническую медицину было инициировано И.В. Давыдовским. Центральным положением предложенной им концепции было утверждение о том, что болезни являются одной из форм приспособления вида к изменяющимся условиям его существования. Новым в то время явился подход автора к организму как к биологической системе, в которой свойство приспособления к среде обеспечивается совместно с присущими таким системам принципами единства организма и среды, целостности, самодвижения и саморегуляции, биологической целесообразности [85]. В качестве оппонирующей концепции выдвигалась теория, согласно которой сущностью болезни является реактивность организма, то есть его способность отвечать на внешние раздражители патологической реакцией. Однако противопоставление этих теорий, по-видимому, некорректно, поскольку они отражают две стороны одного процесса - результата взаимодействия организма со средой. Приспособительная концепция И.В. Давыдовского рассматривает этот процесс с общебиологических позиций, а теория реактивности - с позиций онтогенетических [4]. Несмотря на то, что семиологическая дискуссия остаётся незавершенной, понятие адаптационных механизмов, играющих ключевую роль в патогенезе и; саногенезе,,все более широко; внедряется в клиническую медицину.
Взаимосвязь стресса и хронической ишемии мозга может рассматриваться двояко. С одной стороны, стрессор любой этиологии является провоцирующим моментом для возникновения и прогрессирования цереброваскулярной недостаточности. Стресс, а точнее дистресс [240], рассматривается? большинством исследователей как один из факторов риска сердечнососудистых заболеваний наряду с генетическими, социально-экономическими, экологическими и другими факторами риска [6, 74, 133, 181, 251, 269, 291, 314, 319, 402].
Состояние адаптационных процессов на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии
Нами была проведена комплексная оценка показателей уровня адаптации на каждой из трех стадий ДЭ. Для наглядности оценивались не абсолютные значения показателей, а степень отклонения от показателей группы контроля, выраженная в процентах (таб.11).
Графическое отражение полученных данных позволило сформировать адаптационные профили, характеризующие состояние механизмов адаптации на разных стадиях ДЭ (рис.5).
Для целенаправленного управления процессами профилактики и реабилитации при хронической ишемии головного мозга необходимо количественное определение адаптационных возможностей индивидуума. Выявленные различия показателей неспецифической резистентности на разных уровнях реализации стресс-реакции у здоровых добровольцев и пациентов с ДЭ свидетельствует о том, что при хронической ишемии головного мозга в организме разворачивается комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, поддающихся объективной оценке.
Проведенное изучение адаптационных возможностей организма на разных стадиях хронической цереброваскулярной недостаточности показало, что активность и напряженность механизмов адаптации различны при первой, второй и третьей стадиях ДЭ и могут быть соотнесены со стадиями общего адаптационного синдрома. При первой и второй стадиях заболевания большинство адаптационных механизмов находятся в фазе активации и напряжения, при третьей стадии — в фазе истощения.
В качестве иллюстрации приводим описание клинического наблюдения.
Б-ная К-ва, 50 лет.
Поступила в 3 неврологическое отделение ОКБ им Н.А. Семашко 18.06.2007 по поводу Дисциркуляторной атеросклеротической и гипертонической энцефалопатии второй стадии с наклонностью к транзиторным ишемическим атакам в системе правой средней мозговой артерии с пирамидной недостаточностью, вестибулопатией, астено-невротическим синдромом. Сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь, артериальная гипертензия 2 степени, риск 2, хроническая сердечная недостаточность 1 степени. Вертеброгенная цервикалгия с нейроваскулярными и мышечно-тоническими нарушениями.
При поступлении пациентка предъявляла жалобы на интенсивное головокружение несистемного характера, головные боли в затылочной области, шум в ушах, снижение- памяти на текущие события, утомляемость, раздражительность, эпизоды слабости и онемения левых конечностей.
Анамнез заболевания: головокружение, головные боли и шум в ушах начали беспокоить около пяти лет назад на фоне психоэмоциональных перегрузок, в последующие годы симптоматика нарастала, стала отмечать снижение памяти, утомляемость и раздражительность. В течение последнего года было 3 эпизода онемения и слабости в левых конечностях, развивавшихся на фоне подъема АД до 170/95 мм рт. ст. и длящихся 2-5 часов. Последний эпизод наблюдался 4 месяца назад.
При осмотре выявляется эмоциональная лабильность, тревожность. Функция черепных нервов не нарушена. Отмечает парестезии в левых конечностях. Имеется тремор пальцев вытянутых рук, в позе Ромберга неустойчива, пальценосовую пробу выполняет с промахиванием. Сухожильные рефлексы диффузно оживлены, рефлексогенная зона расширена, выявляется рефлекс Тремнера с двух сторон, хоботковый рефлекс. Мышечный тонус не изменен.
При нейропсихологическом исследовании выявляется неспецифическое снижение памяти и внимания, легкие оптико-пространственные нарушения. Сумма баллов по краткой шкале оценки психического, статуса 27, что соответствует умеренным когнитивным расстройствам.
При дуплексном сканировании магистральных сосудов головы и шеи обнаружен S-образный изгиб обеих общих сонных артерий, неровный ход обеих позвоночных артерий. Электроэнцефалография выявила умеренные диффузные изменения электрофизиологической- активности коры головного мозга с активацией неспецифических стволовых структур, без очаговых и пароксизмальных проявлений. На электрокардиограмме определяется гипертрофия левого желудочка. МРТ выявляет признаки умеренно выраженной смешанной гидроцефалии. Липидный профиль соответствует IV типу гиперлипопротеинемии. Показатели перекисного оксиления липидов и антиоксидантной активности крови, а также общие анализы крови и мочи в пределах нормы.
Показатели адаптационных процессов указывали на снижение адаптационных возможностей организма. Уровень тревоги составил 10 баллов, уровень депрессии — 9 баллов (норма до 6 баллов). Интегральный показатель времени простой зрительно моторной реакции равнялся «-0,3 усл. ед.»( норма 1,2), коэффициент асимметрии пространственного слуха — 220 (норма 20), показатель шкалы MMSE — 27 баллов (норма 30 баллов), тест запоминания 10 слов - 6 слов (норма 8-10), тест рисования часов — 8 баллов (норма 10 баллов). Вегетативный индекс Кердо составил 17% при норме от 0 до 10. Имелись значительные отклонения показателей вариабельности сердечного ритма. Так, SDNN равнялся 38 мс (норма 58 мс), ТР - 1500 (норма 3300), коэффициент HF/LF - 1,8 при норме 1,4. Время произвольной задержки дыхания в пробе Штанге составило 24 сек (норма 45 сек), в пробе Генчи - 18 сек (норма 30,4 сек), что указывало на значительное снижение устойчивости к гипоксии. Показатель электрофоретической подвижности эритроцитов, был. повышен до 1,33 (норма 1,26), лейкоцитарный коэффициент равнялся 0,72 (норма 0,34). Таким образом, адаптивные реакции крови свидетельствовали о низком уровне реактивности и напряжении адаптационных систем. Имелось значительное снижение возможностей эндогенной антиоксидантной. системы глутатиона эритроцитов: показатель общего глутатиона равнялся 86 мг% (норма 147 мг%), соотношение восстановленного и окисленного глутатиона- 4,2 (норма 26). При анализе индивидуального профиля адаптации пациентки выявлено, что большинство адаптационных механизмов находятся в фазе напряжения, наиболее уязвимыми звеньями являются психоэмоциональная составляющая адаптационного процесса, вегетативные механизмы, устойчивость к гипоксии и система эндогенной антиоксидантной защиты (рис. 6).
Следует учитывать, что представленные профили адаптации сформированы на основании усредненных результатов по каждой стадии. По нашим данным, у 13% пациентов показатели адаптационных процессов не совпадают со стадией ДЭ, что требует индивидуального подхода при оценке уровня адаптационных возможностей организма.
Адаптогенные эффекты при включении неспецифического цитопротектора цитофлавина в терапевтический комплекс при дисциркуляторной энцефалопатии
Вторую группу составили 108 пациентов, получавших на фоне базовой терапии неспецифический цитопротектор цитофлавин. Среди них было 34 пациента с первой стадией ДЭ, 36 - со второй стадией, 38 — с третьей стадией ДЭ.
Динамика показателей тревоги и депрессии при применении неспецифического цитопротектора.
При применении цитофлавина уровень тревоги и депрессии значимо снизился у пациентов с первой и второй стадией заболевания, по окончании курса терапии, при дальнейшем наблюдении тревожно-депрессивные расстройства возвращались к прежнему уровню (таб.19). При этом динамика показателей тревоги и депрессии не имела статистически значимых отклонений от группы пациентов, получавших только базовую терапию.
Влияние неспецифической цитопротективной терапии на функциональное состояние головного мозга.
Динамика интегрального показателя простой зрительно-моторной реакции и когнитивных тестов представлена в таблицах 20 и 21. Отмечено достоверное улучшение показателей простой зрительно-моторной реакции после лечения, сохранявшееся в течение 6 месяцев наблюдения.
Динамика когнитивных показателей свидетельствовала об улучшении функциональных возможностей головного мозга, причем статистически значимое отличие от группы, получавшей только базовую терапию, отмечалось по всем тестам на третьей стадии заболевания.
При анализе результатов компьютерной латерометрии отмечена положительная динамика, значимо отличающаяся от группы, получавшей только базовую терапию. Так, коэффициент асимметрии уменьшился на 25% относительно исходного уровня (р=0,06), что свидетельствует о тенденции к восстановлению межполушарных связей. Показатель A tmin уменьшился на 20% (р=0,06). Уменьшение величины этого показателя свидетельствовало о повышении чувствительности звуковоспринимающих структур, однако его динамика отмечена только при первой и второй стадии заболевания. У 3 пациентов третьей стадией ДЭ после лечения (21 день) появилось ощущение движения субъективного звукового образа, однако траектория движения была атипичной. Достигнутая положительная динамика сохранялась через 6 месяцев наблюдения, но через год показатели возвращались к исходному уровню.
Влияние неспецифического цитопротектора на вегетативный статус пациентов сДЭ
При применении цитофлавина отмечалось уменьшение вегетативного дисбаланса при первой стадии, имеющее статистически значимое отличие как от исходного уровня, так и от первой группы. При второй стадии заболевания статистически значимой динамики не получено, при третьей стадии ДЭ имелась тенденция к усугублению вегетативного дисбаланса. При продолженном наблюдении - обнаруживалась тенденция к нарастанию индекса Кердо, свидетельствующая о дальнейшем увеличении вегетативной дисфункции у больных ДЭ (таб.22).
Устойчивость к гипоксии определяли при проведении проб с произвольной задержкой дыхания на вдохе (проба Штанге) и на выдохе (проба Генчи).
Показано статистически значимое повышение устойчивости к гипоксии по окончании курса лечения у пациентов с первой и второй стадиями заболевания, что, по - видимому связано с антиоксидантным и антигипоксантным действием цитофлавина. При продолженном наблюдении устойчивость к гипоксии возвращалсь к исходному уровню.
Влияние неспецифической цитопротективной терапии на адаптивные реакции крови.
Динамика ЭФПЭ и лейкоцитарного коэффициента свидетельствовала об активизации адаптационных процессов на всех трех стадиях независимо от исходного уровня адаптационных возможностей (таб.24). При второй стадии заболевания влияние на адаптивные реакции крови сохранялось через шесть месяцев наблюдения.
Динамика состояния эндогенной антиоксидантной защиты при применении цитофлавина.
Динамика показателей системы глутатиона под влиянием проводимой терапии представлена в таб. 25. При включении в лечебный комплекс антиоксиданта цитофлавина отмечено снижение общего глутатиона, достигающее уровня статистической значимости у пациентов со второй стадией ДЭ, соотношение восстановленного и окисленного глутатиона достоверно снижается в первой и второй стадии и достоверно повышается в третьей стадии. Снижение уровня общего глутатиона при первой и второй стадиях может быть связано с тем, что введение экзогенного антиоксиданта вызывает снижение выработки собственного (эндогенного) глутатиона. При третьей стадии заболевания уровень общего глутатиона значительно снижен исходно.
Уменьшение соотношения восстановленного и окисленного глутатиона у пациентов с первой и второй стадиями заболевания указывает на активацию системы глутатиона в процессе лечения, несмотря на уменьшение количества субстрата. При третьей стадии ДЭ отмечено падение уровня окисленного глутатиона, что может быть связано с прооксидантным эффектом терапии цитофлавином при исходно низких возможностях эндогенной антиоксидантной защиты на третьей стадии заболевания [49]. При дальнейшем наблюдении система глутатиона возвращалась к прежнему состоянию.
Клинические исходы при включении в терапевтический комплекс цитофлавина.
Отдаленные результаты при применении цитофлавина представлены на рис.121 Определяли отношение, шансов, на благоприятный исход и относительный; риск, острых дисгемий по сравнению-с группой, получавшей только базовую терапию: Отношение шансов на благоприятный исход значимо повышалось при включении цитофлавина в терапевтический комплекс и составило 1,5 (р=0,01). При этом снижался риск прогредиентного ухудшения -0,31 (р=0,01) и повышался риск развития преходящих нарушений мозгового кровообращения и инсультов — 1,68 (р=0,01).
Распределение исходов на разных стадиях заболевания демонстрируется на рисунках 13, 14 и 15. Благоприятные исходы в виде улучшения и стабилизации состояния были более характерны для первой и второй стадий ДЭ (48 и 52% наблюдений соответственно), в третьей стадии заболевания у 60% пациентов в течение года отмечены преходящие или стойкие нарушения мозгового кровообращения.
Таким образом, включение цитофлавина в терапевтический комплекс улучшает прогноз при первой и второй стадии заболевания, но также повышает риск развития преходящих и стойких нарушений мозгового кровообращения, преимущественно в третьей стадии заболевания. Это может быть связано с повышением стрессустойчивости при применении цитофлавина на более ранних стадиях заболевания, когда еще сохранены резервы адаптации, и с истощением этих резервов в третьей стадии заболевания. Поскольку цитофлавин относится к сукцинат-содержащим антиоксидантам, он активирует реакции срочной адаптации, что возможно только при относительной сохранности адаптационного резерва.
Комплексная оценка состояния механизмов адаптации при хронической ишемии головного мозга
Необходимость комплексного подхода к изучению адаптационного процесса на сегодняшний день не ставится под сомнение [144]. Обсуждается лишь выбор параметров оценки.
Большинство авторов включают в комплексную оценку показатели, характеризующие личностные особенности, индивидуума, состояние сердечнососудистой системы, вегетативной регуляции, устойчивости, к гипоксии, гематологические показатели, резерв антиоксидантнойзащиты [132,, 148, 161].
Подразумевается, что исследуемые показатели должны отражать состояние иерархических уровней типового адаптационного синдрома: высшей нервной деятельности, вегетативной нервной системы, структурно-морфологических изменений органов и систем [114, 239]. Некоторые исследователи проводят углубленный анализ гормонального профиля и нейромедиаторов [102, 182].
Ранее был предложен целый ряд интегральных индексов адаптации, характеризующих адаптационные резервы, однако они предназначались в-основном для применения в спортивной и военной медицине [4, 129]. Недостатком интегральных индексов, по нашему мнению, является невозможность оценить с их помощью вклад отдельных систем адаптации, что имеет большое значения для выбора методов терапии. Графическое изображение полученных данных в виде «адаптационного профиля» позволяет отразить вклад каждого-из основных уровней, реакции, адаптации и выявить «слабое звено».
Преимуществом применявшегося нами способа комплексной оценки адаптационного резерва является простота проведения исследования и интерпретации полученных результатов. При выборе показателей уровня адаптации учитывали характерные особенности пациентов с хронической ишемией головного мозга.
Известны эмоционально-личностные особенности пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью и роль психоэмоционального стресса в развитии и прогрессировании ДЭ [269, 150, 86, 319, 334]. Обычно тревожно-депрессивные расстройства при хронической ишемии мозга рассматриваются вместе [150, 163, 219, 247, 270]. Для оценки психологической составляющей адаптационных механизмов уровень тревоги и уровень депрессии измеряли отдельно, учитывая их различный вклад в реализацию реакций стресса и адаптации. Полученные нами данные указывают на необходимость оценивать эти два показателя по отдельности, поскольку с точки зрения дизадаптации они несут различную нагрузку и нуждаются в различных вариантах специфической коррекции.
Известно, что тревога является маркером общего адаптационного синдрома и обязательным составляющим первой стадии стрессовой реакции. Ряд авторов рассматривают тревогу как сигнал, активирующий адаптивные механизмы личности [47, 131, 162]. Вместе с тем, указывается и на дизадаптивные эффекты тревоги при её длительных и выраженных проявлениях [3, 288, 427, 444]. Таким образом, выявленное нами повышение уровня тревоги у пациентов с первой и особенно второй стадией ДЭ свидетельствует об активизации и напряжении адаптационных механизмов, чего не отмечалось в третьей стадии заболевания.
Уровень депрессии увеличивался по мере нарастания тяжести заболевания. Депрессия в рамках общего адаптационного синдрома хронологически развивается позднее тревоги и свидетельствует об истощении адаптационных возможностей организма [90, 300, 334]. Известно, что высокий уровень депрессии (но не тревоги) достоверно повышает риск развития инсульта и инфаркта и ухудшает прогноз при сердечно-сосудистой патологии [74, 414, 409, 53, 319, 334]. Рядом авторов описаны взаимосвязь депрессии с ишемией мозга на структурном и биохимическом уровне [56, 389, 397, 439]. Таким образом, нарастание уровня депрессии при прогрессировании ДЭ отражает усугубление процессов дизадаптации.
Для оценки функционального состояния головного мозга мы выбрали три методики: исследование простой зрительно-моторной реакции, оценка пространственного слуха, оценка когнитивного дефицита.
Измерение времени реакции - классический психофизиологический метод оценки функционального состояния человека [169, 276]. Простая зрительно-моторная реакция отражает способность головного мозга к формированию функциональных систем, что является одним из механизмов реализации нейропластичности.
Показатели простой зрительно-моторной реакции при второй и третьей. стадиях ДЭ значимо отличались от показателей- здорового контроля. Относительная сохранность функциональных возможностей головного мозга при первой стадии заболевания свидетельствует о действующих механизмах нейропластичности и может быть связана с мобилизацией имеющихся резервов реакций срочной адаптации. «Цена» этой адаптации должна быть уточнена при оценке регуляторных механизмов. При ДЭ значительно увеличивается латентный период зрительно-моторной реакции, что свидетельствует о снижении реактивности ЦНС.
Когнитивный дефицит отражает не только объем поражения ткани мозга, но и функциональное состояние сохранных структур, на что указывает неполное совпадение степени повреждения мозга и1 когнитивной дисфункции [295, 312, 421]. Часто когнитивные расстройства предшествуют манифестации очаговой неврологической симптоматики, отражая степень дизадаптации центральной нервной системы в условиях хронической ишемии [108, 139, 216, 224, 287, 299, 324, 409, 411, 443]. В нашем исследовании статистически значимые отличия от группы здорового контроля по шкале MMSE получены лишь при второй и третьей стадии заболевания, что может указывать на относительную сохранность адаптационных резервов при первой стадии ДЭ. Однако результат теста на запоминание 10 слов достоверно отличался от группы здорового контроля уже на первой стадии.
В целом функциональное состояние головного мозга закономерно ухудшалось при нарастании тяжести заболевания. Исследование простой зрительно-моторной реакции и когнитивного дефицита отражало количественное изменение функциональных возможностей мозга, в то время как при изучении пространственного слуха можно было оценить и качественные показатели.
В поддержании функционирования мозга в условиях ишемии огромное значение имеет межполушарное взаимодействие. Пространственный слух и структура субъективного звукового поля1 служат одним из.надежных критериев состояния межполушарных и: ипсилатеральных связей, поскольку для осуществления звуколокализационной функции обязательной является сохранность реципрокных межполушарных рефлексов, [290, 359]. Для точной локализации звука в свободном звуковом пространстве и в субъективном звуковом поле в условиях дихотической стимуляции необходимо не только исходное равновесие между парными слуховыми центрами, но и их высокая чувствительной к самым малым значениям At. Поэтому изменение количественных и качественных латерометрических параметров у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью является отражением изменения функционального состояния головного мозга на разных стадиях заболевания. Формирование субъективного звукового образа и ощущение его движения отличалось уже на первой стадии ДЭ, что мы связываем с высокой чувствительностью метода. Прогрессивное нарастание отклонений латерометрических показателей от возрастной нормы по мере прогрессирования ДЭ свидетельствует о том, что нарушения пространственного слуха связаны не только с очаговым поражением головного мозга, но отражает функциональное состояние мозга в целом, уровень его дизадаптации в условиях ишемии. При динамическом наблюдении дефект восприятия пространственного слуха мало изменялся под влиянием лечения. По-видимому, это связано со стойким нарушением горизонтальных нейрональных связей при хронической ишемии головного мозга.
Исследование вегетативного статуса считается одним из наиболее адекватных методов оценки адаптационного резерва. При оценке вегетативного индекса Кердо нами обнаружено нарастание вегетативного дисбаланса по мере прогрессирования ДЭ, что подтверждает взаимосвязь вегетативной дизрегуляции и хронической цереброваскулярной недостаточности.
Вариабельность ритма сердца позволяет оценить текущее функциональное состояние организма в - целом, его адаптационные резервы, поскольку ВРС отражает степень согласованности (или рассогласованности) основных регуляторных систем организма (рис 33) [168]. Отмечено нарастание вегетативногоk дисбаланса- по мере прогрессирования, ДЭ. с преобладанием? симпатоадреналовых влияний, то есть с увеличением напряжения стрессреализующих систем.
Между тем влияние нейрогуморальной регуляции- по данным общей мощности спектра (ТР) повышалось относительно возрастной нормы лишь при первой стадии, а при второй и особенно третьей резко снижалось, что можно расценивать как несостоятельность регуляторных систем, на второй и истощение их на третьей стадии заболевания.
