Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА. РОЛЬ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОИ СИСТЕМЫ В ФОРМИРОВАНИИ СИМПТОМОВ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 12
1.1. Современные представления об эпидемиологии, этиологии, патогенетических механизмах и клинике болезни Паркинсона 12
1.2. Современные представления о серотонинергической системе 24
1.3. Серотонинергическая нейромедиаторная система мозга: значение в патогенезе депрессии; когнитивных расстройств и моторных симптомов при болезни Паркинсона 31
1.4. Характеристика агонистов дофаминовых рецепторов и их применение при болезни Паркинсона 34
ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ПАРКИНСОНИЗМОМ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ 39
2.1. Общая характеристика наблюдений 39
2.2. Клинико-психологическое обследование больных 40
2.2.1. Клиническое обследование больных 40
2.2.2. Оценка психо-вегетативного статуса больных 42
2.2.3. Комплексная оценка когнитивного дефицита больных идиопатическим паркинсонизмом 44
2.3. Определение количественного содержания серотонина в тромбоцитах крови больных идиопатическим паркинсонизмом 47
2.3.1. Методика количественного определения серотонина в тромбоцитах крови 47
2.4. Лечение больных идиопатическим паркинсонизмом с использованием агониста D2/D3-дофаминовых рецепторов 49
2.5. Характеристика и данные обследования здоровых лиц (группы контроля) 50
2.6. Методы статистической обработки полученных результатов 52
ГЛАВА 3. МОТОРНЫЕ, АФФЕКТИВНЫЕ, КОГНИТИВНЫЕ, ВЕГЕТАТИВНЫЕ СИМПТОМЫ И ТРОМБОЦИТАРНЫЙ СЕРОТОНИН ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА 53
3.1. Клинические проявления и тромбоцитарный серотонин в зависимости от пола и возраста больных 53
3.2. Анализ моторных показателей, тяжести заболевания, уровня тромбоцитарного серотонина в зависимости от клинических характеристик заболевания 60
3.3. Немоторные проявления и серотонин тромбоцитов крови в зависимости от клинических характеристик заболевания 68
ГЛАВА 4. МОТОРНЫЕ, АФФЕКТИВНЫЕ, КОГНИТИВНЫЕ, ВЕГЕТАТИВНЫЕ СИМПТОМЫ И ТРОМБОЦИТАРНЫЙ СЕРОТОНИН ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРОНОРАНОМ 94
ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ) 114
ВЫВОДЫ 124
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 125
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 126
- Современные представления об эпидемиологии, этиологии, патогенетических механизмах и клинике болезни Паркинсона
- Клиническое обследование больных
- Клинические проявления и тромбоцитарный серотонин в зависимости от пола и возраста больных
Введение к работе
идиопатический паркинсонизм — одно из наиболее распространенных
наследственных заболеваний нервной системы, обусловленное дегенерацией
нигростриальных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев.
Частота ее распространения в популяции составляет 150-200 случаев на
100 000 населения, увеличиваясь до 20% в возрастных группах старше 60 лет
[Голубев В.Л. с соавт., 1999; Яхно Н.Н., Хатиашвили И.Т., 2002; Левин О.С.,
Федорова Н.В., 2006; GolbeL.L, 1998].
В основе заболевания лежит гибель нейронов черного вещества с нарушением нигростриарных связей и связей субкортикальных структур с передними отделами головного мозга [Артемьев Д.В., Яхно Н.Н., 2001; Преображенская и.С, 2002; Lang- А.Е., 1998].
Клиническая симптоматика заболевания связана не только и не столько с первичным частичным разрушением черной субстанции, сколько с вторичным функциональным вовлечением в симптомообразование других, иногда весьма отдаленных от мезенцефальных структур отделов мозга [Литвивенко И.В., 2004; Левин О.С., Федорова Н.В., 2006].
Наряду с моторными феноменами заболевания, колоритность которых позволяет узнавать клинический симптомокомплекс патологии, особое место в структуре клинического синдрома при болезни Паркинсона занимают психоэмоциональные и когнитивные нарушения [Дамулин Н.В., 2005; Захаров В.В., 2003; Левин О.С., Федорова Н.В., 2006; Амон М., 2007]. Их развитие обусловлено дефицитарностью как дофаминергической медиации, так и облигатным вовлечением в патофизиологию заболевания других нейротрансмиттерных систем, в частности серотонинергической [Баша А.В., 2005; Демчук Н.Д., 2005; Bosboom J.L., 2004; Forgacs Р.В., 2004].
Полагают [Смулевич А.Б., 2001], что именно дисфункция серотонинергической системы ответственна за возникновение у больных депрессии, тревоги, соматоформных и иных симптомов. В пользу этого
предположения свидетельствует низкое содержание у больных с БП при наличии депрессии метаболитов серотонина в спинномозговой жидкости, а также снижение связывания 5-НТ1а-рецепторов в коре головного мозга (по данным позитронно-эмиссионной томографии) [Agid Y., Javoi-Agid F., 1987].
В частности, в работе Н.Д.Демчук (2005) продемонстрирован факт снижения серотонина в сыворотке крови больных паркинсонизмом, а А.В.Баша (2005) показала снижение количества гранул серотонина в тромбоцитах больных. Авторы также впервые предприняли корреляционный анализ связи количественного содержания серотонина в крови больных и степени выраженности основных симптомов паркинсонизма.
Но, несмотря на эти исследования, посвященные поиску важных для клинической неврологии корреляций между содержанием гуморального серотонина и эмоциональными нарушениями, а также уточнению связей моторных, когнитивных, эмоциональных и вегетативных расстройств при болезни Паркинсона, сведений, объединяющих основные клинические составляющие заболевания с количественным содержанием гуморального > серотонина в тромбоцитах и его изменениями при болезни Паркинсона, недостаточно, либо они противоречивы [Borg J. et al., 2006; Schmitt J. et al., 2006].
При этом особое значение следует придать исследованиям,
касающимся сопоставления тяжести клинических феноменов паркинсонизма
с количественным содержанием серотонина в тромбоцитах крови, поскольку
доказано, что тромбоцитарный и нейрональный 5-НТГ-белок кодируется,
одним и тем же геном, а тромбоцит и серотонинергический нейрон
оказываются практически идентичными по своим
морфоцитофизиологическим свойствам [Langer S.Z., 1988; Stahl S.M., 1985]. Поэтому открывается возможность использования тромбоцита в качестве периферической модели серотонинергического нейрона, и, следовательно, для изучения состояния серотонинергической нейрональной системы в норме и при болезни Паркинсона [Sneddon J.M., 1973].
Золотым стандартом в лечебной тактике паркинсонизма остаются препараты леводопы. В терапии дебюта болезни Паркинсона, а также осложнений поздних ее стадий видное место занимают агонисты дофаминовых рецепторов [Яхно Н.Н., 1994; Пилипович А.А.,2006], к которым относится проноран (пирибедил) [Mentenopoulos G., 1989; Ziegler М., 1999, 2000; Fedorova N.V., 2002; Jenner P., 2002; Millan M.E., 2002; Simon N., 2002; Ravina B.M., 2003; Agular M., 2005; Rascol O., 2005; Douglas D., 2006 et ah]. Проноран обладает активирующим влиянием и на норадренергическую систему (голубое пятно, кору, лимбическую систему)[МШап М.Е., 2002]. Данных о влиянии пронорана на серотониновую систему больных паркинсонизмом в литературе не получено.
Целью настоящей работы является изучение количественного содержания серотонина (нг/мл) в тромбоцитах периферической крови больных болезнью Паркинсона и проведение клинико-лабораторного-сопоставления изменения его концентрации с моторными, тревожно-депрессивными, вегетативными, когнитивными симптомами заболевания до и после лечения пронораном - агонистом дофаминовых D2/D3-рецепторов.
Исходя из цели исследования, в работе поставлены следующие задачи:
Охарактеризовать неврологический статус больных идиопатическим паркинсонизмом в зависимости от стадии и тяжести заболевания с обращением особого внимания на его немоторные феномены: состояния когнитивного профиля, психоэмоционального реагирования и вегетативной дезадаптации.
Изучить количественное содержание серотонина в тромбоцитах периферической крови больных идиопатическим паркинсонизмом, сопоставив их с показателями моторного дефицита и тяжести заболевания.
Провести корреляционный анализ показателей уровней депрессии, тревоги и вегетативной дезадаптации больных идиопатическим паркинсонизмом с концентрацией серотонина в тромбоцитах крови.
Сопоставить количественные и качественные показатели когнитивного профиля больных идиопатическим паркинсонизмом с содержанием серотонина в тромбоцитах периферической крови.
Предпринять лечение больных идиопатическим паркинсонизмом агонистом дофаминовых D2/D3-рецепторов - пронораном. В случае его положительного влияния на исследованные функции, обосновать возможность вспомогательной, патогенетически обусловленной серотонинергическим влиянием препарата, терапии заболевания.
Научная новизна исследования. Впервые у больных идиопатическим паркинсонизмом определена концентрация серотонина в его гуморальном депо - в тромбоцитах периферической крови, являющихся в известной степени аналогом серотонинергических нейронов ЦНС. Выявлен выраженный его дефицит (относительно здоровых лиц) в тромбоцитах венозной крови, который опосредованно свидетельствует о дефицитарности нейронального серотонина, о нарушении нейромедиации серотонина и о снижении функциональной активности нейрональной серотонинергической системы. Предпринятый корреляционный анализ основных клинических, как моторных (полиморфных двигательных) нарушений, так w немоторньгх (эмоционально-личностных, вегетативных и когнитивных) проявлений заболевания в зависимости от концентрации тромбоцитарного серотонина, показал прямую связь тяжести акинетико-ригидного синдрома, выраженности тревоги, депрессии и познавательных расстройств^ больных паркинсонизмом с уровнем дефицита серотонина в его серотонинтранспортной системе. Учитывая доказательное генетическое родство и морфофункциональную идентичность серотонинергического нейрона ЦНС и тромбоцита, результаты исследования дают основание для* утверждения: дефицит серотонина в тромбоцитах больных паркинсонизмом свидетельствует о дефиците его и в нейронах с серотонинергической медиацией, и, следовательно, о снижении функциональной активности не только дофаминергической (что известно), но и серотонинергической
системы мозга. Таким образом, в симптомообразовании болезни Паркинсона-принимает участие и нарушение функции серотонинергической медиации.
Поэтому исследованием патогенетически обосновано включение в терапевтический комплекс больных препаратов (в частности пронорана), улучшающих неиромедиацию головного мозга. Исследованием впервые показано, что^ проноран, оказывая известное модулирующее влияние на активность дофаминергической медиации, одновременно улучшает и* серотонинергическую медиацию мозга больных болезнью Паркинсона; О степени активности последней можно судить опосредованно по уровню концентрации серотонина в тромбоцитах крови.
Практическое значение работы. Исследование показало, что снижение концентрации серотонина в тромбоцитах периферической кровшу больных болезнью Паркинсона является объективным'симптомом-на любой стадии заболевания, включая его дебют. Степень выраженности дефицита тромбоцитарного серотонина свидетельствует о степени тяжести не только моторных, но и, что особенно важно, немоторных симптомов заболевания и поэтому может рассматриваться1 в качестве объективного признака прогрессирования и стадии идиопатического паркинсонизма.
Проноран - агонист D2/D3-рецепторов постсинаптической мембраны
дофаминергических синапсов, является также неспецифическим
стимулятором серотонинергической системы, что подтверждается увеличением концентрации серотонина в тромбоцитах периферической крови у больных при лечении болезни Паркинсона. Поэтому контроль количественного содержания серотонина в тромбоцитах при лечении' паркинсонизма агонистами D2/D3-рецепторов может быть одним из объективных маркеров клинической? эффективности предпринимаемой терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. В тромбоцитах периферической крови - аналоге серотонинергических нейронов ЦНС - больных паркинсонизмом на всех
стадиях заболевания имеется существенный дефицит концентрации серотонина, наиболее выраженный при дрожательных формах.
Снижение концентрации тромбоцитарного серотонина свидетельствует о дефицитарности серотонинергической системы больных паркинсонизмом. Дефицит серотонина нарастает и отражает прогрессирование степени тяжести моторных феноменов акинетико-ригидного синдрома и ассоциируется с усугублением выраженности тревожно-депрессивных и когнитивных симптомов заболевания.
Включение в базисную терапию больных идиопатическим паркинсонизмом пронорана, уменьшает выраженность как моторных, так и немоторных, симптомов заболевания. Это явление указывает на то, что агонист D2/D3-дофаминовых рецепторов одновременно активирует и серотонинергическую нейромедиацию, что подтверждается нарастанием концентрации серотонина в тромбоцитах периферической крови больных.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Общий объем работы составил 147 страниц машинописного текста, включая список литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами, 16 рисунками, 7 клиническими наблюдениями. Список литературы включает 86 работ отечественных и 11 б -зарубежных авторов.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); научных сессиях ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А.Вагнера» Росздрава (Пермь, 2005, 2006); на заседании научно-координационного совета с участием кафедр неврологии лечебного факультета, неврологии педиатрического факультета и неврологии ФГЖ и ППС «ПГМА имени академика Е.А.Вагнера» Росздрава (2008).
Публикации. Материалы диссертации отражены в 7 публикациях, среди которых статья в «Пермском медицинском журнале», входящем в список рекомендованных ВАК изданий.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебную работу неврологического отделения Пермской краевой клинической больницы, городской клинической больницы №4, используются в учебном процессе со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре неврологии лечебного факультета и с курсантами кафедры неврологии ФПК и ППС «ПГМА имени академика Е.А.Вагнера» Росздрава.
Исследование выполнялось на базе клиники Пермской краевой клинической больницы (заведующий - А.В.Желнин) и кафедры неврологии (заведующий - Заслуженный деятель науки России, доктор медицинских наук, профессор А.А.Шутов) ГОУ ВПО «ПГМА имени академика Е.А.Вагнера» Росздрава.
Личный вклад диссертанта в исследование. Обследование и лечение больных проводилось лично в неврологическом отделении Пермской краевой клинической больницы и амбулаторно, равно как и анализ полученных данных, включая их статистическую обработку. Иммуноферментный анализ содержания серотонина в тромбоцитах крови проводился в лаборатории Пермской краевой клинической больницы (заведующая - Л.А.Трошева).
Современные представления об эпидемиологии, этиологии, патогенетических механизмах и клинике болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание головного мозга, избирательно-поражающее дофаминергические нейроны компактной части черной, субстанции в среднем мозге, приводящее к дефициту дофамина в стриатуме и нарушению функционирования подкорково-корковых . систем, регулирующих двигательные функции, и- проявляющееся в виде сочетания гипокинезии с ригидностью и/или тремором покоя и, в более поздней стадии, постуральной неустойчивостью [Голубев В.Л., 1999, 2007; Шток В.Н.,2002; Федорова Н.В., 2006; HoehnM., 1967].
Первое описание клинических симптомов с выделением дрожания и слабости мышц, расцененной как паралич, представил J.Parkinson в своем труде «Эссе о дрожательном параличе» в 1817 году, хотя упоминание случаев, сходных с болезнью Паркинсона («kampavata» - сочетание тремора и акинезии), встречаются еще в древнеиндийской литературе от 4500 до 1000 лет до нашей эры [Lang А.Е., 1998].
Нарастающее ограничение двигательных возможностей, сопровождающееся психическими и вегетативными изменениями, в конечном итоге, приводит к инвалидизации больных [Сирачунская Е.А., 2002; Шток В.Н.,2002]. Длительное ведение пациентов вызывает необходимость дифференцированного и специфического подхода к ним для повышения уровня социально-бытовой адаптации, достижения приемлемого качества жизни: и своевременного оказания психотерапевтической помощи,1 [АртемьевД;В;, Яхно Н;Н:, 2001 -Захаров В:В;, 2007; OlanowC.W., 2005].
В; общей: популяции БПі встречается, с частотой 60-187 на 100 000 населения; В- возрастной группе старше 60 лет данным заболеванием: страдают 1-2% лиц популяции [Левин О.Є., 2005; Golbe L.I., 1998].
В силу того, что этиология БП до настоящего времени окончательно не изучена, она, по-прежнему, остается? предметом дискуссий; Наиболее обоснованной на сегодняшний день признается точка зрения-; о мультифакторной модели развития.заболевания, имеющей» как экзогенную, так и эндогенную составляющую [ЯкимовскийкА;Ф;, 1997; Шток BiHt, 2002; Левин0.Є.; 2006; GolbeL.L, 1998].
Нерешенность вопроса об этиологии-заболевания заставила обозначать его форму, отличающуюся; отсутствием видимой причины болезни, как идиопатический паркинсонизм или собственно- болезнь Паркинсона: Остальныеформыэтойшатологии были отнесены к вторичным-проявлениям? других заболеваний головного мозга, в клинической картине которых-: паркинсонический синдром является ведущим [Акимов F.A., 1997; Левин O.G., 2003; Шток В:Н;, 2007].
Ключевым процессом, приводящим к гибели нейронов при- БЩ. является накопление в них белка альфа-синуклеина; который и в норме: присутствует в пресинаптических окончаниях нейронов головного мозга. Таким образом-, болезнь Паркинсона, наряду с деменцией; с; тельцами, Левщ мультисистемной; атрофией и некоторыми другими заболеваниями, относится к группе синуклеопатий [ИллариошкинG.H., 2002; Левин ОС, 2003].
Накопление альфатсинуклеина может быть связано либо с: избыточной? продукцией внутриклеточных систем- или изменением конформации: белка, либо с дисфункцией внутриклеточных систем; осуществляющих его деградацию [Иллариошкин G.H., 2002]. Накопление альфа-синуклеина сопровождается его агрегацией и формированием внутриклеточных включений (телец Леви).
Клиническое обследование больных
Обследование больных включало анализ анамнестических данных, объективных соматических и неврологических симптомов заболевания. Кроме классического клинико-неврологического анализа, клинические проявления болезни Паркинсона оценивались по Унифицированной рейтинговой шкале проявлений паркинсонизма - UPDRS (Fahn С, Elton S., 1987). При этом учитывали показатели трех подгрупп признаков, их суммарный балл, а также показатели осложнений терапии. Первая подшкала характеризовала эмоциональное и интеллектуальное состояние пациента вторая - субъективные симптомы и социально-бытовую адаптацию, третья (отраженная в нашей работе) - объективную выраженность двигательных нарушений.
Скорость прогрессирования оценивалась согласно критериям, предложенным Н.В.Федоровой (1996):
- быстрый темп прогрессирования — смена стадий заболевания происходит в течение 2 или менее лет;
- умеренный - со сменой стадий за период от 3 до 5 лет;
- медленный - смена стадий занимает более 5 лет.
Стадии заболевания определялись с помощью модифицированной шкалы Hoehn & Yahr (Hoehn М.М., Yahr M.D., 1967). При этом стадии 1-1,5 соответствовали легкой степени тяжести заболевания, 2-3 - умеренной, а 4-5 — тяжелой.
Степень выраженности тремора оценивалась по четырехбалльной системе (подшкала III UPDRS) с применением специальных тестов: рисование спирали и прямой линии обеими руками, оценкой почерка.
По тяжести заболевания больные относительно условно распределились следующим образом: наибольше число - 25 (49%) -составили пациенты, имеющие 2-2,5 стадию заболевания по шкале Hoehn & Yahr, среднюю тяжесть заболевания - 30,24±12,01 баллов по UPDRS - 22 (43%) больных.
Большинство больных на момент обследования получали различную противопаркинсоническую терапию: препараты L-допы, холинолитики (циклодол) - с различной степенью эффективности и переносимости. Терапия препаратами L-допы проводилась 22 (43%) больным. Осложнения этой терапии в виде дискинезий наблюдались у 10 (45%) больных, периоды «оп-off» - у 9 (41%). При этом дискинезий возникали чаще всего на пике дозы, эпизоды выключения-включения — в середине и в конце срока действия препарата. Необходимо особо отметить, что больные БП, участвовавшие в нашем исследовании, агонисты дофаминовых рецепторов, в частности проноран, ранее не принимали.
Клинические проявления и тромбоцитарный серотонин в зависимости от пола и возраста больных
При расчете корреляционных связей изученных показателей с полом и возрастом больных при помощи коэффициента Кендалла выявлены достоверные положительные корреляции уровня когнитивных нарушений -зрительной предметной (при повторном предъявлении предметных картинок
- р=0,003145) и абстрактной памяти (р=0,022714 - для первого и р=0,000513 - для повторного узнавания абстрактных картинок), батареей лобных тестов (обобщения - р=0,000470, беглости речи - р=0,043444, динамического праксиса - р=0,011439, простой и сложной реакции выбора -соответственно р=0,047832 и р=0,024394), депрессии по шкале HADS (р=О,038394) с женским полом, моторного дефицита по UPDRS (р=0,035180), и депрессией по шкале BDI (р=0,021799) - с возрастом (табл.3.2).
