Введение к работе
Актуальность проблемы
Лайм-боррелиоз (клещевой боррелиоз, болезнь Лайма) – инфекционное полиорганное природноочаговое трансмиссивное заболевание, возбудителем которого является спирохета комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato, а переносчиком - иксодовые клещи. Заболевание отличается стадийным течением и системностью проявлений. Заболевание широко распространено по всему миру, но особенно большую проблему представляет для здравоохранения северного полушария, в том числе России. Лайм-боррелиоз (ЛБ) занимает одно из ведущих мест по уровню заболеваемости среди природноочаговых зоонозов и относится к одной из наиболее актуальных проблем в современной инфекционной патологии.
В России ЛБ регистрируется на 72 административных территориях, в среднем 4,5-6,8 случаев на 100 тыс. населения в год (Ястребов В.К., 2012) Уровень заболеваемости ЛБ в Ярославской области на протяжении 1992 – 2012 годов изменился от 3,9 до 29,9 на 100 тыс. населения и превысил средний уровень заболеваемости по России в 6,4 раза (Дружинина Т.А., 2011).
Поражение нервной системы или нейроборрелиоз, в зависимости от географической зоны, наблюдается у 10–60% больных ЛБ. Столь существенные колебания в частоте его развития связаны с особенностью геновидов боррелии, а также с недостаточной изученностью данной проблемы в ряде регионов. Наиболее высокая частота поражения нервной системы наблюдается на Северо-западе и в Центре России - 43-64%. Различия в частоте и клинических проявлениях поражения нервной системы прежде всего связывают с генотипическими и антигенными различиями возбудителей ЛБ.
В России патология поражения нервной системы при ЛБ описана в основном на ранних стадиях заболевания, в то время как хронический нейроборрелиоз находится на стадии изучения. В целом частота развития хронических форм нейроборрелиоза невысока и составляет, по данным разных авторов, от 4 до 20% всех больных ЛБ. Однако имеются данные о том, что реальный показатель может быть значительно выше и после перенесенной безэритематозной формы заболевания достигать 85% (Быстрых Н.Ю. 2006; Kuiper H., 2004; Marques A., 2008).
До настоящего времени в мире обсуждаются специфические достоверные клинические и лабораторные критерии поздних форм ЛБ. Считается, что одинаково часто происходит как ошибочная, так и недостаточная диагностика этих форм заболевания, что преимущественно связано с отсутствием общепринятых критериев диагностики и недоступных для широкой практики методов идентификации инфекции. Кроме того, при длительном течении заболевания нередко утрачивается связь развития поражения нервной системы с фактом присасывания клеща, особенно в случае безэритематозных форм ЛБ (Ананьева Л.П. 2007; Halperin J.J.,2008; Stanec G., 2009).
Наибольшие трудности в диагностике вызывают случаи хронического ЛБ с поражением нервной системы, по клинической картине напоминающие другие нозологические формы: рассеянный склероз, церебральный васкулит, боковой амиотрофический склероз, экстрапирамидные нарушения и др. Вклад боррелиозной инфекции в развитие данных форм остается мало изученным. Некоторые авторы называют Лайм-боррелиоз «новым великим имитатором» (Woessner R., 2003). Нет данных о дифференциально-диагностических критериях основных проявлений хронического нейроборрелиоза, таких как энцефаломиелитт, радикулопатия, энцефалопатия.
В России недостаточно изучены возможности различных серологических методов, а также динамика иммунного ответа при нейроборрелиозе на поздних стадиях заболевания, нет данных о частоте интратекального синтеза антител к B.burgdorferi.
Остается открытым вопрос о патогенетических механизмах и факторах риска развития патологии нервной системы при хроническом ЛБ, роль аутоиммунных механизмов в развитии хронического нейроборрелиоза. В зарубежной литературе обсуждается роль дисфункции гематоэнцефалического барьера. Проникновению инфекции и лимфоцитов, по-видимому, способствует активация или повреждение эндотелиальных клеток, нарастание уровня растворимой формы одной из основных клеточных молекул адгезии – ICAM-1, металлопротеиназы-9 (Lewczuk P., 2000; Yushchenko M., 2000). В России подобные исследования не проводились, поэтому изучение отдельных маркеров повреждения эндотелия сосудов позволит выявить патогенетические механизмы формирования хронического нейроборрелиоза.
В ряде исследований имеются доказательства развития аутоиммунных процессов в виде обнаружения антител, направленных против протеинов B.burgdorferi и белков нервной ткани, вызывающих воспаление и демиелинизацию (Rupprecht T.A., 2008; Stricker R.B., 2007) Высказывается предположение о возможном участии боррелии в инициации аутоиммунного процесса в результате активации миелин-специфичных Т-клеток и обнаружения аутореактивных антител к миелину и компонентам миелина при ЛБ (Martin R., 2001). В связи с этим представляет интерес изучение уровня антител к B.burgdorferi в сыворотке крови у пациентов с рассеянным склерозом (РС) с целью изучения частоты серопозитивности к боррелии в данной популяции больных.
До настоящего времени в России не изучены особенности клиники и течения хронической микст-инфекции болезни Лайма с клещевым энцефалитом и эрлихиозом. Имеются единичные работы по микст-инфекции ЛБ с другими клещевыми инфекциями только в остром периоде заболевания (Кравчук Л.Н., 1993; Амосов М.Л., 2000).
Следовательно, комплексное изучение в эндемичном по ЛБ региону России особенностей поражения нервной системы на поздних стадиях ЛБ, в том числе при микст-инфекции, определяет актуальность диссертационного исследования.
Цель работы
Определение клинико-эпидемиологических, лабораторных и инструментальных данных, характеризующих поражения нервной системы на поздних стадиях ЛБ, разработка дифференциально-диагностических критериев основных неврологических синдромов при хроническом нейроборрелиозе.
Задачи исследования
1. Выявить особенности клинической картины поражения нервной системы при Лайм-боррелиозе в хроническом периоде заболевания.
2. Определить факторы риска развития поражения нервной системы при хроническом нейроборрелиозе.
3. Изучить особенности клиники хронической микст-инфекции ЛБ с клещевым энцефалитом и эрлихиозом.
4. Выявить дифференциально-диагностические критерии основных синдромов поражений нервной системы при хроническом ЛБ.
5. Определить частоту встречаемости повышенных титров антител к B.burgdorferi в сыворотки крови у больных достоверным рассеянным склерозом.
6. Оценить роль антигена фактора фон Виллебранда, антител к кардиолипину, С-реактивного белка в патогенезе хронического нейроборрелиоза.
7. Оценить динамику иммунного ответа при нейроборрелиозе на поздних стадиях заболевания.
8. Определить частоту выявления интратекального синтеза антител к B.burgdorferi у пациентов с хроническим поражением нервной системы при ЛБ.
Научная новизна
В настоящем исследовании проведена комплексная оценка эпидемиологических, клинико-лабораторных и инструментальных данных, отражающих поражения нервной системы при хроническом ЛБ. Показано отличие структуры хронического нейроборрелиоза в России по сравнению с европейским в виде более частого поражения периферической нервной системы (радикулополиневропатии) и энцефалопатии, отсутствия сочетания полиневропатии с хроническим атрофическим акродерматитом.
Определены факторы риска развития хронического нейроборрелиоза: множественные присасывания клещей, отсутствие у больных мигрирующей эритемы (МЭ) на месте присасывания клеща в острый период ЛБ, раннее развитие признаков диссеминации, отсроченный и неполный курс лечения в острый период заболевания.
Описан спектр редких проявлений хронического нейроборрелиоза в Российской популяции (изолированное поражение черепных нервов, множественные мононевропатии, церебральный васкулит, синдром паркинсонизма, синдром БАС). Впервые описан миастеноподобный синдром, как проявление хронического ЛБ. Показано, что в случае развития прогрессирующего поражения переднероговых структур у пациентов с ЛБ, наблюдается сочетание ЛБ и болезни двигательного нейрона (БДН), при этом B.burgdorferi может выступать в качестве триггера БДН.
Проанализированы особенности течения хронической микст-инфекции ЛБ с клещевым энцефалитом и эрлихиозом. Выявлено, что в единичных случаях возможно хроническое течение клещевой микст-инфекции с характерными клинико-лабораторными проявлениями данных заболеваний.
Определены дифференциально-диагностические критерии радикулопатии, энцефаломиелита и энцефалопатии при хроническом течении ЛБ с клинически сходными нозологическими формами (вертеброгенная радикулопатия, рассеянный склероз, сосудистая энцефалопатия).
Описаны клинико-инструментальные особенности течения РС в сочетании с Лайм-боррелиозом и в случае наличия ложно-позитивных антител к B.burgdorferi в сыворотке крови. Получены данные о частоте встречаемости повышенных титров антител к B.burgdorferi в сыворотке крови у больных достоверным РС.
Оценена роль антигена фактора фон Виллебранда, антител к кардиолипину, С-реактивного белка в патогенезе хронического нейроборрелиоза. Показана значимая роль иммунологических механизмов в развитии активного инфекционного процесса и эндотелиальной дисфункции при хроническом ЛБ. Изучена динамика иммунного ответа при нейроборрелиозе на поздних стадиях заболевания до и после антибактериального лечения. Определена частота выявления интратекального синтеза антител к B.burgdorferi у пациентов с хроническим поражением нервной системы при ЛБ. Выявлено, что в отличие от европейского хронического нейроборрелиоза, в Российской популяции антитела к B.burgdorferi в ликворе встречаются только у 18% больных.
Практическая значимость
Выявленные эпидемиологические, клинико-лабораторные и инструментальные данные поражения нервной системы при хроническом ЛБ, будут способствовать более точной и своевременной диагностике данного заболевания, что позволит улучшить исходы заболевания, качество жизни больных; уменьшить экономические потери за счет снижения инвалидизации больных вследствие максимально раннего назначения специфического лечения.
Сходство клинических синдромов хронического ЛБ и таких нозологических форм как вертеброгенная радикулопатия, рассеянный склероз, сосудистая энцефалопатия обусловливают необходимость проведения дифференциальной диагностики данных заболеваний. Рекомендовано учитывать наличие эпидемиологических сведений, особенностей неврологических синдромов при ЛБ, а также экстраневральных проявлений при проведении дифференциальной диагностики. Выделенные дифференциально-диагностические признаки будут способствовать своевременной диагностике хронических форм нейроборрелиоза.
Доказанная возможность существования хронической клещевой микст-инфекции, требует целенаправленного серологического исследования пациентов на одновременное инфицирование возбудителями ЛБ, клещевого энцефалита и эрлихиоза.
Показана возможность первично-хронического развития ЛБ у половины больных с хроническим нейроборрелиозом, что необходимо учитывать при диагностике данной формы.
Установлено, что сохранение повышенных титров антител к B.burgdorferi в сыворотке крови у пациентов с хроническим поражением нервной системы при ЛБ после проведенного антибактериального лечения при отсутствии клинических признаков прогрессирования не требует повторных курсов специфической терапии.
При дифференциальной диагностике хронического нейроборрелиоза и последствий перенесенной инфекции («пост-лаймского синдрома») предложено учитывать наличие повышенного уровня антигена фактора фон Виллебранда, антител к кардиолипину, С-реактивного белка.
Рекомендована двухшаговая серологическая диагностика при подозрении на хронический ЛБ (в качестве скринингового теста – НРИФ, ИФА, подтверждающего – иммуноблотинг).
С учетом особенностей клинических проявлений и течения хронического нейроборрелиоза в Российской популяции, целесообразно решение вопроса о разработке отечественных критериев диагностики.
Положения, выносимые на защиту
1. Поражение нервной системы при хроническом ЛБ представлено различными синдромами, основными из которых являются радикулопатия, полиневропатия, энцефалопатия и энцефаломиелит. Наиболее часто отмечается сочетанное поражение периферической и центральной нервной системы в виде энцефалополиневропатии или энцефлорадикулопатии. Структуру редких проявлений хронического нейроборрелиоза составляют пациенты с церебральным васкулитом, изолированным поражением черепных нервов, множественными мононевропатиями, синдромом паркинсонизма, синдромом БАС и миастеноподобным синдромом. Поражение нервной системы при ЛБ у половины больных сочетается с общеинфекционным синдромом и другими системными проявлениями.
2. Факторами риска развития хронического ЛБ с поражением нервной системы являются множественные присасывания клещей, отсутствие у части больных МЭ на месте присасывания клеща, раннее развитие признаков диссеминации, отсроченный и неполный курс лечения в острый период заболевания.
3. В единичных случаях возможно хроническое течение клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза с типичными клиническими проявлениями последних. В случае возможной хронической микст-инфекции ЛБ и эрлихоза по сравнению с изолированным течением ЛБ преобладает системность проявлений в сочетании с общеинфекционным синдромом и изменением лабораторных показателей крови (лейкопения, повышение уровня трансаминаз).
4. В эндемичных по болезни Лайма регионах возможно сочетание у пациента рассеянного склероза и Лайм-боррелиоза, что клинически проявляется у больных РС более частым полисимптомным дебютом, выраженными чувствительными нарушениями, развитием полиневропатии и артралгий. При длительном течении РС нарастает риск появления ложно-положительных серологических результатов на ЛБ.
5. Воспалительные изменения в ликворе диагностированы менее, чем у половины больных хроническим нейроборрелиозом, что может быть связано с использованием зарубежных тест-систем, имеющих недостаточную чувствительность для российских геновидов боррелий, наличием иммунодефицита и присоединением аутоиммунных процессов при длительном течении заболевания.
6. При динамическом исследовании титров IgM и IgG антител к B.burgdorferi в сыворотке крови выявлено их достоверное снижение после курса антибактериальной терапии, у ряда пациентов титр антител к боррелии может сохраняться выше нормальных значений и не свидетельствует о прогрессировании ЛБ при отсутствии клинических признаков заболевания.
7. Наличие повышенного уровня антител к кардиолипину, антигена фактора фон Виллебранда, вч-С-реактивного белка у пациентов с хроническим нейроборрелиозом может свидетельствовать о признаках эндотелиальной дисфункции и наличии активной инфекции.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологических стационаров и работу амбулаторной службы Ярославской области, «Ярославского центра диагностики и лечения рассеянного склероза».
Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах, проводимых на кафедре нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздрава России для студентов, клинических ординаторов и врачей – слушателей общего цикла усовершенствования «Актуальные вопросы неврологии».
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 70 научных работ, в том числе 23 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 глава в монографии, 2 главы в клинических руководствах.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Клещевые боррелиозы» (г.Ижевск, 2002), X Съезде медицинских и фармацевтических работников Ярославской области (г.Ярославль, 2003), конференции «Неврологические аспекты при ревматических заболеваниях» (г.Ярославль, 2004), Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (г.С.-Петербург, 2004, 2005, 2007, 2009), III Межрегиональной выставке-симпозиуме «Медицина и здоровье 2007» (г.Москва, 2007), заседании президиума Всероссийского общества неврологов (г.Москва, 2008, 2011), IV Межрегиональной научно-практическая конференция «Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации» (г.Новосибирск, 2009), пленуме правления Всероссийского общества неврологов и Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы диагностики и терапии заболеваний нервной системы» (г. Ярославль, 2010), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 1000-летию г.Ярославля (г.Ярославль, 2010), II Национальной конференции с международным участием «Нейроинфекции. Современные аспекты клещевых инфекций» (г.Екатеринбург, 2010), II Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г.Москва, 2010), Всероссийской конференции «Рассеянный склероз и нейроинфекции» (г.Ярославль, 2012), Всероссийском Съезде неврологов (г. Н.Новгород, 2012), Международной научно-практической конференции «Клещевой энцефалит и другие инфекции, переносимые клещами» (г.Иркутск, 2012), Международном научно-практическом конгрессе Congress of the European Federation of Neurological Societies (г. Мадрид, 2008; г.Женева, 2010), Международном научно-практическом конгрессе ECTRIMS (26th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and the 15th Annual Conference of Rehabilitation in MS, Готенбург (Швеция), 2010).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 257 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 45 рисунками. Список литературы содержит 275 источников, их них 58 отечественных и 207 зарубежных.
